2023 年 12 月 5 日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所(以下简称“合成所”)于涛课题组与 Jay D. Keasling 课题组合作，在 Nature Catalysis 发表了题为“Metabolic engineering of carbohydrate-derived foods and chemicals production in yeast”的研究成果。二氧化碳合成的低碳化合物 C1-3 作为发酵原料，为微生物可持续生产食品及化学品提供了一种具有无限潜能的方式。该研究利用合成生物学和代谢工程手段开发的酵母细胞平台，能将低碳化合物例如甲醇、乙醇、异丙醇等，转化为糖及糖衍生物，包括葡萄糖、肌醇、氨基葡萄糖、蔗糖和淀粉。通过代谢重构和葡萄糖抑制调控，使葡萄糖和蔗糖的产量达到每升数十克。这项研究有助于丰富基于可再生能源驱动的农业新范式。Jay D. Keasling 实验室副研究员汤红婷、于涛实验室研究助理吴良焕和助理研究员郭姝媛为该论文的共同第一作者， 美国加州大学伯克利分校教授 Jay D. Keasling 和深圳先进院研究员于涛为该论文的共同通讯作者。
农业为社会提供食物和许多原材料，但目前面临着巨大的挑战。预计到 2050 年，全球人口将增长到近 90-110 亿人，全球对食物的需求将增加 70%。受到有限的可耕地和不断加剧的气候变化威胁，农业将几乎不可能满足日益增长的需求。此外，随着人类活动加剧，大量二氧化碳排放造成的全球气候变化和环境问题严重影响了全球经济和环境可持续发展。因此，开发一种经济可行且不占用可耕地就能将 CO2 转变成糖衍生食品和化学品的技术备受瞩目。
于涛课题组致力于利用合成生物学方法，解决可持续制造、绿色能源的生物存储与粮食安全等重大问题。在过去几十年里，大气中的 CO2 通过热化学、电化学、光化学、生化方以及一些耦合策略转化为简单的低碳化合物（C1-3）已经取得了巨大进展。然而，通过这些平台生产复杂的化合物是极其困难的。而以这些平台合成的低碳化合物为底物，可通过微生物细胞工厂转化生产高碳化合物。于涛课题组的前期工作（Nature Catalysis | 二氧化碳还原合成葡萄糖和脂肪酸！）表明，通过电化学偶联微生物细胞工厂，成功实现了将 CO2 变成葡萄糖和脂肪酸（“空气变粮油”），这为将 CO2 可持续转变成糖衍生食品和化学品提供了一种可行的、高效的方法，其具有更低的成本、更快的速度和更高的生产能力，该成果入选 2022 年由两院院士评选出的“中国十大科技进展新闻”。随后，于涛课题组又成功的在酵母细胞内构建了一个合成能量系统（细胞“双引擎”设计），可以支持细胞生长并助力脂肪酸高效合成。
在本研究中，研究团队首先通过分析酵母对不同低碳化合物的利用情况，拓展了微生物细胞工厂的碳源范围。除了乙醇，酿酒酵母可利用乙二醇（C2）、异丙醇（C3）、丙酸（C3）和甘油为碳源进行细胞生长和葡萄糖生产。进而，通过碳源的混合使用以及比例调控，进一步的提高了细胞生长和葡萄糖产量。通过工程毕赤酵母，能够将甲醇（C1）高效的转化为葡萄糖，其摇瓶产量可达到 1.08g/L, 发酵罐产量达到了 13.41g/L。
进而，研究团队以乙醇、甲醇、异丙醇和甘油为碳源，进一步拓展了碳水化合物的多样性，包括五碳糖木糖、木糖醇，六碳糖化合物肌醇、氨基葡萄糖，二糖化合物蔗糖和多糖化合物淀粉。通过代谢工程手段和异源合成途径的进入，获得工程酵母能成功的将低碳化合物转化为单糖木糖、木糖醇、肌醇和氨基葡萄糖。其中肌醇和氨基葡萄糖的最高摇瓶产量分别达到了 228.71mg/L 和 69.99mg/L。除了单糖，研究人员还实现更高碳含量的二糖的合成。在该研究中，通过引入集胞藻的蔗糖合成途径和强化内源代谢流，获得的工程菌株能高效的利用低碳化合物为碳源合成蔗糖，在此基础上，通过表达蔗糖转运蛋白，实现了蔗糖的分泌生产，其摇瓶产量可达到 1.17g/L，发酵产量可达到 25.41g/L。更令人兴奋的是，研究人员实现了我们生活中方方面面都涉及到的淀粉的微生物合成，其重要性不言而喻。该研究通过引入两条淀粉合成途径和调控内源糖原合成及降解途径，打通了从低碳化合物合成淀粉的合成路径，其摇瓶产量可达到 341.59mg/L。这些研究成果实现微生物的“农业生产”。
最后，该研究还提供了以低碳化合物为碳源高效生产高碳化合物的研究方法。虽然合成这些化合物需要引进外源途径，但其中枢代谢皆为糖异生途径。为了有效的提高葡萄糖及其衍生物的产量，研究人员以葡萄糖为研究案例，通过基因过表达和调控葡萄糖抑制效应等手段强化糖异生途径来提高葡萄糖产量。研究结果表明，调控葡萄糖抑制效应能够有效的提高葡萄糖的产量，提高幅度近一倍。这不仅为葡萄糖及其衍生物的产量提高提供示例，该研究构建的葡萄糖合成菌株也为进一步研究葡萄糖抑制效应提供了平台。
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41929-023-01063-7
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