乳酸的新身份：从疲劳元凶到基因调控的幕后高手- 大数跨境

全球生物科技

2024-12-04

导读：乳酸究竟是如何参与到基因调控中的？

撰文｜陈思 GBT团队

提到乳酸，我们的第一反应通常是运动后肌肉酸痛时的“元凶”。然而，科学研究正在不断刷新我们对乳酸的认知。最近的一项研究发现，乳酸不仅仅是代谢废物，它在细胞内部还有一项令人惊叹的“隐藏技能”：它可以通过一种特殊的分子机制参与基因表达的调控，甚至在癌症的发生发展中扮演重要角色。

这项发现为我们揭示了乳酸的新“身份”，并为未来的癌症治疗提供了新的可能性。那么，乳酸究竟是如何参与到基因调控中的？它在癌症治疗中的意义又是什么？今天我们就来深入聊聊这个令人兴奋的科学前沿话题。

2024年11月18日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院吕志民教授团队与莱斯大学陶一之团队合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion 的研究论文。

乳酸如何变身基因调控的“钥匙”？

在细胞中，乳酸并不是单独起作用的，它需要“帮手”来完成任务。研究团队发现，乳酸可以被一种叫做ACSS2（乙酰辅酶A合成酶2）的酶转化为“乳酰辅酶A”（lactyl-CoA）。这一过程有点像工厂加工，乳酸是原材料，ACSS2是加工机器，乳酰辅酶A则是加工后的“产品”。

接下来，乳酰辅酶A的作用非常关键。它会与另一种分子“KAT2A”合作，这个KAT2A被形象地称为“基因的指挥官”。KAT2A利用乳酰辅酶A，在基因的组蛋白上加上一种叫“乳酰化”的标记。组蛋白是基因的“包装材料”，而这种乳酰化标记会告诉基因“该启动了”。换句话说，乳酰辅酶A就像一把钥匙，打开了基因调控的大门。

值得一提的是，这个过程并不是随机发生的，它受到了细胞信号的严格控制。研究发现，当细胞中的一种叫做EGFR（表皮生长因子受体）的信号被激活时，ACSS2会被“召唤”进入细胞核，与KAT2A形成复合体，从而启动乳酰化过程。这些复杂的“分子协作”，让乳酸从代谢废物转变为基因调控的“重要玩家”。

乳酸和癌症：一场不对等的“合作”

然而，这个机制却被癌细胞“学会”了，甚至被它们利用来加速自身的生长。癌细胞由于代谢活跃，会产生大量乳酸。它们利用ACSS2和KAT2A的合作，把乳酸转化为乳酰辅酶A，激活一系列促进生长和免疫逃逸的基因，比如与Wnt/β-catenin信号通路、NF-κB炎症通路和PD-L1免疫抑制通路相关的基因。

这种机制让癌细胞在肿瘤微环境中如鱼得水。一方面，乳酸促进了癌细胞的快速分裂和肿瘤的扩展；另一方面，癌细胞通过这一机制逃避了免疫系统的监视，使得免疫细胞无法有效识别和杀灭它们。

研究还发现，这种乳酰化标记在某些脑瘤中尤为活跃，这进一步说明乳酸及其相关机制与肿瘤的发生和发展密切相关。

破解乳酸的“阴谋”：新治疗的曙光

既然乳酸机制在癌症中扮演了重要角色，那么是否可以通过打破这个机制来抑制肿瘤呢？科学家们正在努力探索这一方向。研究团队开发了一种特殊的干预手段——一种能够阻断ACSS2与KAT2A相互作用的“阻断肽”。这种阻断肽能够切断乳酸向乳酰辅酶A的转化通路，从源头上遏制乳酰化标记的发生。

更令人兴奋的是，当这种阻断肽与目前广泛使用的免疫治疗药物（如抗PD-1抗体）联合使用时，表现出了显著的抗肿瘤效果。这种联合治疗方法不仅能够抑制癌细胞的生长，还能激活免疫系统对肿瘤的攻击能力。

这意味着，乳酸不仅仅是癌症的“帮凶”，它也可能成为抗击癌症的重要突破口。

乳酸调控机制对生命科学的启示

这一研究的意义远远超出了癌症治疗的范畴。乳酸参与基因调控的发现让我们重新认识了它的生物学角色，也为许多疾病的研究提供了新的视角。

1.代谢与基因的桥梁：乳酸过去被视为代谢的副产物，但现在我们知道，它能够直接参与基因调控。这一发现提示我们，代谢产物不仅是能量来源，还可能是调控基因活动的重要信号分子。

2.复杂信号网络的调节者：乳酰化标记的发现让我们看到了基因调控的另一层复杂性。细胞需要通过精细的机制，在特定环境下选择性激活或抑制基因。这种“开关”的精准控制，对于理解生命活动至关重要。

3.疾病治疗的新靶点：从癌症到代谢疾病，乳酸调控机制的深入研究有望为开发新型疗法提供重要线索。未来，研究人员或许可以通过调控乳酸通路，治疗更多疾病。

撰文｜陈思 GBT团队

审核 | 刘主编

编辑 | 全球生物科技

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