Cell子刊｜西安交大李磊团队揭示ITA与SLC13A3在癌症免疫治疗中的潜力- 大数跨境

全球生物科技

2025-01-17

导读：ITA与SLC13A3在免疫反应中的作用。

撰文｜陈思 GBT团队

随着癌症免疫治疗的不断进展，免疫检查点抑制剂如抗PD-1、抗PD-L1以及抗CTLA-4抗体成为了现代癌症治疗的重要武器。这些疗法通过解除免疫抑制，激活T细胞的功能，从而恢复机体的抗肿瘤免疫反应，显著改善了一些晚期癌症患者的生存预后。然而，尽管免疫检查点抑制剂取得了显著的成功，免疫逃逸现象依然是肿瘤免疫治疗中的一大挑战。在这方面，ITA（异噻烷酸）与SLC13A3的研究为我们提供了全新的视角，揭示了免疫抑制和肿瘤进展的潜在机制。本文将详细探讨ITA与SLC13A3在免疫反应中的作用，深入分析其机制，并阐述其在免疫治疗中的潜力。

2025 年 1 月 13 日，西安交通大学地第一附属医院李磊、哈佛大学医学院魏文毅等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1 的研究论文。

1. ITA的定义与免疫调节作用

ITA（异噻烷酸，Itaconic acid）是一种由巨噬细胞等免疫细胞代谢重编程后合成的代谢物。它作为一种小分子有机酸，广泛存在于不同类型的细胞中，尤其是免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞和T细胞中。ITA通过调节免疫细胞的功能，参与免疫反应的调控，尤其在抗病原反应中发挥重要作用。它具有显著的抗炎作用，能够调节细胞因子释放和免疫反应的强度，从而维持机体免疫系统的平衡。

ITA的合成主要发生在巨噬细胞内，特别是在免疫反应期间，巨噬细胞的代谢途径发生重编程，导致ITA的积累。除了它在免疫细胞中的合成作用外，ITA还具有通过细胞外分泌的方式作用于其他细胞的能力。因此，ITA不仅仅是免疫细胞的代谢产物，它在调节免疫反应和肿瘤免疫逃逸方面也发挥着重要作用。

2. SLC13A3：ITA的转运载体

SLC13A3（Solute Carrier Family 13 Member 3），也被称为钠依赖性柠檬酸盐转运蛋白，是一种负责柠檬酸盐及其类似物转运的载体蛋白。最新研究表明，SLC13A3不仅在细胞内转运柠檬酸盐，还在ITA的转运过程中起着至关重要的作用。通过将ITA从细胞外转运到细胞内，SLC13A3帮助ITA进入细胞内进行代谢和发挥其免疫调节作用。

SLC13A3的功能对于免疫反应至关重要，它不仅调节ITA的水平，还与免疫反应中的多个信号通路相互作用。具体来说，SLC13A3通过调节ITA的摄取，影响肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，进而影响肿瘤的免疫逃逸机制。

3. ITA的免疫调节机制：促进免疫逃逸

3.1 ITA与PD-L1的相互作用

PD-L1（程序性死亡配体1，Programmed Death-Ligand 1）是肿瘤细胞和免疫细胞表面的一种免疫检查点分子，通过与PD-1受体结合，抑制T细胞的功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。研究发现，ITA可以通过共价修饰的方式与PD-L1的半胱氨酸272位点发生结合，从而阻止PD-L1的降解，导致PD-L1在细胞表面的积累。PD-L1的积累会抑制T细胞的功能，降低机体的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的免疫逃逸。

ITA通过与PD-L1的相互作用，促进了PD-L1的稳定性和积累。这一机制为肿瘤细胞提供了免疫逃逸的“武器”，帮助它们逃脱T细胞的攻击，进而促进肿瘤的生长和扩散。

3.2 ITA对PD-L1的泛素化修饰

ITA不仅能够促进PD-L1的稳定性，还能通过抑制PD-L1的泛素化来增强PD-L1的稳定性。研究发现，ITA能够减少PD-L1的K48-连接泛素链的积累，这通常是标志着蛋白质降解的信号。通过抑制这一泛素化过程，ITA帮助PD-L1在肿瘤细胞表面维持较高的表达水平，从而进一步增强肿瘤的免疫逃逸能力。

3.3 免疫逃逸与肿瘤进展

ITA通过上述机制促进了PD-L1的稳定性，从而抑制了T细胞的功能。T细胞在肿瘤免疫反应中的作用至关重要，正常情况下，T细胞通过识别并攻击肿瘤细胞来发挥免疫监视功能。然而，PD-L1通过与T细胞表面的PD-1受体结合，抑制了T细胞的活性，使得肿瘤细胞能够逃脱免疫监视，促进了肿瘤的生长和转移。

4. SLC13A3在免疫抑制中的作用

SLC13A3在肿瘤免疫逃逸中的作用主要体现在其对ITA摄取的调节上。通过调控ITA的细胞内浓度，SLC13A3直接影响免疫细胞的免疫反应强度。研究表明，SLC13A3的抑制能够显著减少ITA的摄取，降低PD-L1的稳定性和积累，从而提高T细胞的活性，增强免疫系统对肿瘤的攻击。

此外，SLC13A3的表达水平与肿瘤免疫反应之间存在显著的负相关性。例如，在肾透明细胞癌（KIRC）和肺腺癌（LUAD）等肿瘤类型中，SLC13A3的高表达与免疫反应通路的抑制呈正相关，而低表达则与免疫反应的激活相关。因此，SLC13A3不仅在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，还可能成为免疫治疗的新靶点。

5. SLC13A3抑制与免疫治疗的协同作用

5.1 SLC13A3抑制与免疫检查点抑制剂的协同作用

SLC13A3的抑制可能增强免疫检查点抑制剂治疗的效果。研究表明，SLC13A3敲除的小鼠在接受抗CTLA-4抗体治疗时，肿瘤生长显著减缓，生存期延长。这表明，SLC13A3抑制可以增强抗CTLA-4抗体的疗效，通过减少ITA的摄取，降低PD-L1的表达，增强肿瘤微环境中T细胞的活性。

5.2 SLC13A3抑制与抗PD-1抗体的协同作用

类似的，SLC13A3抑制还能够增强抗PD-1抗体的疗效。在小鼠模型中，SLC13A3敲除显著增强了抗PD-1抗体治疗的效果，减缓了肿瘤的生长并延长了小鼠的生存期。通过抑制SLC13A3，能够减少PD-L1的稳定性，增强免疫系统对肿瘤的免疫反应。

6. 结论与展望

ITA作为一种由免疫细胞代谢重编程产生的重要代谢物，在免疫调节中发挥着关键作用。SLC13A3作为ITA的转运载体，在调节ITA的免疫抑制功能和肿瘤进展中起着至关重要的作用。通过抑制SLC13A3的活性，可以降低ITA的细胞摄取，减少PD-L1的稳定性，从而增强T细胞的抗肿瘤活性。

撰文｜陈思 GBT团队

审核 | 刘主编

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