文 | 观海
肥胖与多种癌症的发生发展密切相关，其中胰腺导管腺癌（PDAC）的肥胖患者不仅预后极差，还对免疫检查点阻断（ICB）疗法存在耐药性，但其背后的分子机制长期未被明确。
2025年12月2日，中山大学肿瘤防治中心林东昕院士、郑健研究员、黄旭东副研究员作为共同通讯作者，薛春玲、赵思涵、周一帆和陈子明为共同第一作者，在Cell子刊《Cell Metabolism》发表重磅研究，首次发现肥胖患者内脏脂肪组织（VAT）来源的细胞外囊泡（EV），会推动胰腺癌发展并导致ICB疗法耐药。
研究团队发现，肥胖患者的内脏脂肪组织可通过释放携带信号分子的细胞外囊泡，与远端的胰腺导管腺癌组织进行跨器官信息交流。当胰腺导管腺癌细胞将这些VAT-EV吸收至溶酶体后，EV中携带的组织蛋白酶A（Ctsa）会稳定核糖核酸酶Rnaset2b，进而产生大量游离的假尿苷。
假尿苷会通过增加活性氧（ROS）、降低基因启动子处的H3K27me3修饰，激活肥大细胞。活化后的肥大细胞会抑制CD8+T细胞的活性，形成免疫抑制性的肿瘤微环境，最终促进胰腺癌的进展。动物实验进一步证实，敲低Ctsa能够有效增强免疫检查点阻断疗法对胰腺导管腺癌的治疗效果。
该研究明确了核心信号轴：“内脏脂肪组织-细胞外囊泡-CTSA-假尿嘧啶-肥大细胞”（VAT-EV-CTSA-Pseudouridine-Mast Cell），这一发现不仅揭示了肥胖促进胰腺癌发展及引发治疗耐药的关键机制，更为开发肥胖相关癌症的新型治疗策略提供了重要的理论依据和潜在靶点，为改善胰腺癌患者的治疗效果带来了新的希望。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00475-9
