《2000-2021上市糖类药物》超级综述，曹鑫教授和俞飚院士团队倾情奉献

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Carbohydrate-based antiviral drugs

基于糖结构的抗病毒药物

病毒病原体一直是人类历史上公共健康巨大威胁之一，占过去大流行病的 60% 以上。

核苷和核苷酸可以选择性地中断病毒 RNA 或 DNA 复制。基于此机制已开发出包括 Remedesivir (1)、Molnupiravir (2) 在内的8种新的抗病毒药物。另外，哺乳动物细胞膜上的糖蛋白部分可以被病毒劫持并充当入侵宿主细胞的锚定受体，因此唾液酸类似物已被开发为神经氨酸酶抑制剂，以预防甲型流感和乙型流感的侵袭。

Figure 4. Carbohydrate-based drugs for COVID-19. (A) From AMP (55) to remdesivir (1) and its mode of action. RdRp, RNA-dependent RNA polymerase. (B) The potential antiviral nucleosides (2 and 3) for COVID-19 therapy and their parent compounds (58 and 59).   用于治疗 COVID-19 的核苷类药物。 (A) 从 AMP (55) 到 remdesivir (1) 及其作用方式。(B) 用于治疗 COVID-19 的潜在抗病毒核苷（2 和 3）及其母体化合物（58 和 59）。

Figure 5. The antivires drugs (4–8) are derived from natural nucleoside and nucleotide (64–67).   来源于天然核苷和核苷酸 (64-67)的抗病毒药物 (4-8) 。

Figure 6. The structure of other carbohydrate-based antiviral drugs. (A) From sialic acid (68) to the anti-influenza drugs launched before and after 2000–2021. (B) The red seaweed (Chondrus crispus) sourced carragelose (11).   其他糖类抗病毒药物。(A) 2000-2021前后上市的唾液酸（68）类抗流感药物。(B) 来源于褐藻的多糖药物 (11) 。

自古以来，细菌与人类健康密切相关。历史上有许多细菌引起大流行，如结核杆菌引起的肺结核、霍乱弧菌引起的霍乱和炭疽杆菌引起的炭疽。即使在今天，细菌感染仍然严重威胁着人类健康和生命。1928年发现的青霉素成为第一个现代抗细菌药物，开启了“抗生素时代”，此后，大量包含糖类结构的抗生素被用于临床治疗。

2000 - 2021 年间，共有 9 种基于糖类结构的新型抗菌药物上市，包括含赛红霉素(13)在内的四种大环内脂糖苷类抗生素，三种糖肽类抗生素，以及两种氨基糖苷类抗生素。

Figure 7. The representative first-, second- and third-generation macrolide glycoside antibiotics.    代表性的第一代、第二代和第三代大环内酯糖苷类抗生素。

Figure 8. Launched 16- and 18-membered macrolide glycoside antibiotic. (A) The macrolide glycoside antibiotic carrimycin (14) derived from spiramycin I (73). (B) Macrolide glycoside fidaxomicin (15).   上市的16-和18-环大环内酯糖苷类抗生素。(A) 源自螺旋霉素 I (73) 的大环内酯糖苷类抗生素可利霉素 (14)。(B) 大环内酯类非达霉素 (15)。

Figure 9. The lipopeptide glycoside antibiotics developed during 2000–2021.    2000-2021年上市的脂肽糖苷类抗生素。

Figure 10. Aminoglycoside antibiotics antiparasitic drugs. (A) Antibacterial aminoglycoside plazomicin (19) derived from sisomicin (79). (B) The antileishmanicidal drug paromomycin (20) and amphotericin B (80).   氨基糖苷类抗生素和抗寄生虫药。(A) 源自 sisomicin (79) 的抗菌氨基糖苷类 plazomicin (19)。 (B) 抗寄生虫药物巴龙霉素 (20) 和两性霉素 B (80)。

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Carbohydrate-based anticancer drugs

基于糖结构的抗肿瘤药物

肿瘤细胞会异常表达各种聚糖，它们时刻影响癌症进展。异常表达的聚糖和糖蛋白可以成为各种肿瘤的特殊标志物，为癌症诊断和治疗提供了有价值的信息。

自 2000 年以来，已有8种含糖结构的抗肿瘤药物被批准用于临床癌症治疗，其中包括5种抗肿瘤核苷或核苷酸药物，2种化疗药物氨柔比星(26)和米多司他林(27)，以及1种免疫调节药物。

Figure 11. The anticancer nucleosides azacitidine (21) and decitabine (22) derived from cytidines (81) and 2′-deoxycytidine (59).   衍生自胞苷 (81) 和 2'-脱氧胞苷 (59) 的抗癌药物阿扎胞苷 (21) 和地西他滨 (22)。

Figure 12. Carbohydrate-based antineoplastic nucleosides and nucleotides. (A) The metabolism and resultant toxicity of fludarabine (83). (B) The anticancer nucleoside clofarabine (23) derived from 2′-deoxyadenosine (86). (C) The in vivo metabolism of nelarabine (24). (D) The anticancer nucleoside forodesine (25) which increase the plasma 2′-deoxyguanosine (91).   抗肿瘤核苷和核苷酸药物。(A) 氟达拉滨的代谢和由此产生的毒性代谢物 (83)。(B) 来自 2'-脱氧腺苷 (86) 的核苷药物氯法拉滨 (23)。(C) 奈拉滨的体内代谢 (24)。(D) 增加血浆 2'-脱氧鸟苷 (91) 的抗癌核苷药 forodesine (25)。

Figure 13. Other carbohydrate-based chemotherapy drugs. (A) The representative anthracycline anticancer drugs (92 and 93) and a active metabolit (94) of amrubicin (26). (B) The anticancer drug midostaurin (27) derived from staurosporine (95). (C) The immunomodulator anticancer drug mifamurtide (28) derived from MDP (96).   其他糖缀合物化疗药物。(A) 代表性蒽环类抗癌药物 (92 和 93) 和氨柔比星 (26) 的活性代谢物 (94)。(B) 源自星形孢菌素 (95) 的抗癌药物米多司他林 (27)。(C) 源自 MDP (96) 的免疫调节剂抗癌药物 mifamurtide (28)。

糖尿病（DM）的发病率近年迅速上升，这些病例中超过 90% 是 II型糖尿病（T2DM）。有效控制血糖是所有糖尿病患者治疗的基础，由于血糖是糖尿病的主要驱动因素，因此降低血糖已被广泛研究用于糖尿病的治疗。获批的 α -葡萄糖苷酶抑制剂可逆地抑制 α -葡萄糖苷酶的活性，阻断小肠食物消化中外源性糖的摄取，特别适用于控制餐后血糖（PPG）。

自 2013 年以来，9种具有全新作用机制的 SGLT1/2 抑制剂已在世界范围内获得批准，为糖尿病患者带来福音。

Figure 14. The action mechanism of SGLT1/2 inhibitors. (A) The glucose reabsorption mechanism of SGLT1/2 in renal tubule. (B) The SGLT2 inhibitory natural glycoside phlorizin (104), an active derivative T-1095 (105), and its metabolite T-1095A (106).   SGLT1/2 抑制剂的作用机制。(A) SGLT1/2 在肾小管的葡萄糖重吸收机制。(B) SGLT2 抑制性天然糖苷根皮苷 (104)、活性衍生物 T-1095 (105) 及其代谢物 T-1095A (106)。

Figure 15. Chemical structure of SGLT1/2 inhibitors. (A) C-Glucoside SGLT2 inhibitors (29−32) launched during 2000–2021. (B) SGLT1/2 inhibitors bearing modified glucose units (33−37) launched during 2000–2021.   SGLT1/2 抑制剂的化学结构。(A) 2000-2021 年上市的 C-苷 SGLT2 抑制剂 (29-32)  。(B) 2000-2021 年上市的带有糖基修饰的 SGLT1/2 抑制剂 (33-37) 。

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Carbohydrate-based cardiovascular drugs

基于糖结构的心血管药物

心血管疾病 (CVD) 是全球最常见的致死疾病之一。正常的血栓形成在止血等生理功能上维持循环系统的完整性和正常的心血管功能。而在病理条件下，血栓形成或血管栓塞阻碍了自然血流，导致相关器官功能障碍，包括缺血性中风、外周动脉疾病和缺血性心脏病 (IHD)。因此，抗血栓治疗，包括抗凝治疗、抗血小板治疗和溶栓治疗被视为 CVD 治疗的基石。

糖类药物在抗血栓治疗领域占据着不可动摇的地位。从 2000 年到 2021 年，有2种抗凝药物亭扎肝素钠 (38) 和磺达肝素钠 (39)，以及2种抗血小板药物替格瑞洛 (40) 和坎格瑞洛 (41) 被批准用于 CVD 治疗。

Figure 16. Launched second and third generation heparin products. (A) The low-molecular-weight heparin tinzaparin sodium (38) derived from natural heparin. (B) The synthetic heparin pentasaccharide fondaparinux (39).   获批的第二代和第三代肝素产品。(A) 源自天然肝素的低分子肝素亭扎肝素钠 (38)。(B) 合成肝素五糖磺达肝癸钠 (39)。

Figure 17. The antiplatelet drugs ticagrelor (40) and cangrelor (41) derived from ADP (108) and ATP (109).   源自 ADP (108) 和 ATP (109) 的抗血小板药物替格瑞洛 (40) 和坎格瑞洛 (41)。

在过去的二十年中，2种基于糖结构的神经系统疾病药物已获批准上市，一种是用于治疗阿尔茨海默病 (AD) 的甘露特钠 (42)，另一种是用于逆转神经肌肉阻滞 (NMB) 的舒更葡糖钠 (43)。

Figure 18. Carbohydrate-based nervous system drugs. (A) The AD drug sodium oligomannate (42) derived from brown algae β-D-(1,4)-polymannuranate (110). (B) Sugammadex (43) developed from cyclodextrin (111).    含糖结构神经系统药物。(A) 来源于褐藻β-D-(1,4)-聚甘露糖酸盐 (110) 的甘露特钠 (42)。(B) 从环糊精（111）发展而来的舒更葡糖钠 (43)。

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Other carbohydrate-based drugs

其他含糖结构药物

除上述适应症外，含糖结构药物还可用于治疗干眼病、慢性特发性便秘 (CIC) 和肝损伤等。此外，基于糖结构的药物也被发展用于辅助诊断，如作为血管扩张剂和造影剂等。在 2000-2021 年，11 种含糖结构药物以及糖缀合物类药物在上述领域获得批准上市。

Figure 19. Carbohydrate-based drugs for other diseases. (A) Diquafosol tetrasodium (44) derived from UDP (112). (B) Lactitol (45) derived from lactose (113). (C) Magnesium isoglycyrrhizinate (46) prepared from licorice. (D) Miglustat (47) and migalastat (48) derived from 1-deoxynojirimycin (101). (E) Uridine triacetate (49) derived from uridine (114). (F) Regadenson (50) derived from adenosine (67).   用于其他疾病治疗的含糖结构药物。(A)  衍生自 UDP (112) 的地夸磷索四钠 (44)。(B) 衍生自乳糖 (113)的乳糖醇 (45) 。(C) 从甘草提取的天晴苷美 (46)。(D) 源自1-脱氧野尻霉素(101)的 Miglustat (47) 和 migalastat(48)。(E) 衍生自尿苷 (114)的尿苷三乙酸酯 (49) 。(F) 源自腺苷 (67) 的 Regadenson (50)。

面向未来，糖类药物将被应用于更多疾病的治疗。含有糖基的疫苗、抗癌药物和治疗方法的研发具有巨大潜力，其发展空间不可估量。不仅在传统的糖化学和糖生物学领域，而且在广义的糖科学领域（包括糖组学、糖蛋白质组学和糖基因组学），将有更多的创新型糖类药物被开发出来，为人类健康带来可持续的福祉。

《Acta Pharmaceutica Sinica B》

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.05.020

Available online 23 May 2022

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