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蛋白质，字面上貌似比基因简单，却是基因机制最重要的终产物，也是生命中承担绝大部分功能的分子机器，其本身的复杂程度在基因之上。蛋白质拥有着千变万化的复杂结构：不同的氨基酸种类、数量、排序、键位所决定的蛋白质结构种类是天文数字，而正是由于蛋白质结构种类的差异性，天文数量的不同的蛋白质具备的生命功能也千差万别。
由当前诺奖热门候选人David Baker博士执掌的华盛顿大学蛋白质设计中心（UW IPD），是先进蛋白质设计的开山鼻祖和全球领导机构。在这里，Baker博士与研究人员花费了数十年的精力，始终结合最前沿的计算机技术与生物工程技术，演算、推断、设计与合成全新蛋白质结构与序列，设计或真实合成了数以万计的自然界所没有的蛋白质结构。从科研意义上讲，这种方法摆脱了自然界的限制，使得人们能够从目标功能反向追溯到合适的蛋白结构，再到合适的氨基酸序列，因而被称为“上帝之手”；从现实意义上讲，IPD近年来已在艾滋病疫苗、癌症疗法、多种重大疫苗或普适性疫苗的开发、多个生物工程的探索上都取得了重大进展。
下文摘录并翻译自Accellius收到的来自Baker博士的蛋白质设计年度报告，结尾处附UW IPD相关孵化公司，其中A-AlphaBio和Lyell是Accellius在前期尽调过的初创公司。
//第一部分：最新研究进展//
疫苗研制新纪元
今年3月，我们发布了我们的第一个纳米粒候选疫苗，该疫苗用以预防呼吸道合胞体病毒，这是导致新生儿死亡的元凶之一。King Lab 的研究员将病毒里的一类糖蛋白的稳定态融合到IPD设计的二元纳米粒蛋白载体上，从而创造了这类革命性的候选疫苗。这产生了一种自我组装的纳米粒，可以装载多种抗原。同时，这种强大的候选疫苗在非人类灵长类动物身上可以激发针对RSV的免疫反应，其反应强烈程度为次优候选疫苗的10倍以上，从而为临床试验铺平了道路。一旦临床试验成功，该类疫苗既可以拯救新生儿病患，也将帮助到那些经常遭受RSV折磨的老年人群。
有效且副作用更少的癌症免疫疗法
利用免疫系统治疗癌症前景光明，但安全性仍然构成了挑战。今年1月，我们发布了一种新蛋白质的设计，可以激活T细胞继而缩小小鼠体内肿瘤。该类紧密的蛋白结构可以刺激与IL-2（关键免疫调节白细胞介素2）相同的受体，同时避免了不必要的靶外受体的相互作用，继而降低毒性和副作用。我们相信这是在众多新癌症药物中第一款具备增强特性和效力的药物。
朝着通用流感疫苗迈进
King Lab的研究人员也研制出了另一款纳米粒的流感候选疫苗，并在临床前动物试验中展现出了在有效性和覆盖度上均优于现有季节性流感疫苗的性能。这款同样基于上述二元纳米粒蛋白载体上的候选疫苗，在生物制品的标准制造技术下生产的，具备较高的经济成本价值。我们已经评估了这款疫苗在引生一系列流感病毒保护性抗体的能力，目前正在评估让小鼠免受致命的异种亚型挑战的保护机制，迄今的结果令人鼓舞。我们同样也开始了非人类灵长类动物的免疫原性研究。随着这些进展，我们离为患者提供改进的通用型疫苗的目标越来越近，也有可能实现一剂流感疫苗保障终身的目标。
用蛋白质开关控制细胞行为
集成电路使计算机革命成为可能。类似地，由蛋白质构成的、且在细胞内运行的开关可以开启对生命系统行为的精确控制。今年6月, 我们报道了一种全新的蛋白质开关技术的设计和初步应用，我们将它成为LOCKR工具，并展示了它能够用来修饰基因表达，消除特异性蛋白，在细胞内迁移分子，并逆转整个信号通路。
小分子结合和复杂的拓扑结构
2018年9月，我们发布了首个全新的小分子结合蛋白质设计，这种紧密的蛋白质在与目标物结合时会发出光，因此可能充当基础研究的有用工具。2018年10月，我们亦发布了非局部β片层蛋白的全新设计。这类复杂的折叠结构遍布生物学各领域，例如抗体设计就经常采用这些拓扑结构。实现以上两个科学里程碑要求我们对大规模(拓扑层)和小规模(残留层)的蛋白质特性进行前所未有的控制，这也侧面展示了我们Rosetta软件的能力。（注：蛋白质设计和结构分析专业软件）
将合成蛋白用以调整细胞信号释放
活细胞需要与外界几乎持续的沟通。他们依赖自然信号分子传递痛苦，分裂欲望，等等信号。6月份，我们报道了合成的蛋白质能“抓住”细胞外的信号受体并激活它们。这些合成的信号蛋白为生物学各个关键方面提供了前所未有的控制，包括干细胞发育的速度。当前，这些新的蛋白质正被斯坦福大学的合作者们用来识别治疗过程中所需的，由健康细胞和不健康细胞释放的信号输出。
向定制混合材料迈进了一步
坚硬的生物材料，如外壳、骨骼和牙齿，含有天然蛋白质，这些蛋白质与无机矿物质形成紧密的结合。今年7月，我们在《自然》杂志上发表了一篇报告，描述了首个成功的设计：与云母表面紧密结合的人造蛋白质，云母是一种常见而异常光滑的矿物质。这种结合材料是迈向制造先进生物材料的重要一步，适用于医药、原子精密制造、太阳能捕获和存储等等。
//第二部分：孵化公司（部分示例）简介//
Arzeda是由三名前Baker实验室(IPD前身)的学生于2008年创建的工程细胞工厂，可以替代或补充现有的化学生产方法。该公司正在使用高通量的实验室筛选和先进的算法来创建独特的生物解决方案，其广泛的商业合作伙伴包括财富100强企业。
Pregenen是2011年由David Baker和其他西雅图地区的研究人员共同创立的公司，为基因组工程和细胞疗法提供定点核酸酶的计算设计。该公司于2014年被蓝鸟生物 (BLUE / NASDAQ) 收购，收购价格为1.56亿美元。
Cyrus于2014年成立，2015年从IPD分拆出来，是一家专注于开发“分子设计”软件的公司，提供一整套面向用户友好的SaaS软件服务，统称为“Cyrus Bench”，以无缝整合Rosetta软件分子建模、蛋白质设计算法、以及其他生物信息学和化学信息学工具。
Virvio于2017年成立，研发耐热性极强的、计算机设计的抗流感肽类。在啮齿类动物的研究中，单次吸入这些分子可以完全保护动物免受感染，包括最严重的感染-1918年的流感病毒株。然而，经过18个月的运作后， Virvio无法获得风险投资资本或制药公司的合作关系，并于2018年底停止运营。
Icosavax于2017年成立并于当年拆分，公司致力开发和商业化针对呼吸道合胞病毒(RSV)纳米粒候选疫苗。RSV仅次于疟疾，是全球婴儿死亡的重要原因。该公司计划启动一期临床试验，并计划在2023-24年获得FDA的批准。
Neoleukin成立于2018年，正在推进临床试验阶段的Neo-2/15开发，这是一种由Rosetta设计的模仿白细胞介素-2 (IL-2)功能的蛋白质，但具有更强的效力，和更小的副作用，并极大简化制造。
A-AlphaBio成立于2018年，专注于减缓整个行业的药物研发瓶颈，通过一种叫做AlphaSeq的新技术从根本上改变蛋白质相互作用的测量方式。
Lyell是一家2019年成立的初创公司，该公司利用上文提及的LOCKR工具来控制T细胞的行为，继而消除癌症。
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