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本文译自：Collins SL, Stine JG, Bisanz JE et al. Bile acids and the gut microbiota: metabolic interactions and impacts on disease. Nat Rev Microbiol. 2023 Apr;21(4):236-247.
发表杂志：Nat Rev Microbiol
影响因子：88.09
通讯作者：Andrew D. Patterson
发表单位：The Pennsylvania State University
综 述
尽管胆汁酸的研究已经有几十年的历史，但由于对人类微生物群的认识的发展，近年来发现了胆汁酸具有多种生物学作用。随着更多的细菌酶被鉴定，以及用于识别新的胆汁酸的工具变得越来越敏感，细菌代谢和/或合成的胆汁酸的种类不断增加。此外，胆汁酸还影响微生物群的结构和功能。在这篇综述中，我们重点介绍了肠道微生物群如何操纵胆汁酸池，它如何依赖于细菌群的代谢能力，以及外部因素，如抗生素和饮食，如何影响胆汁酸的组成。越来越重要的是，要了解胆汁酸信号网络在不同器官中如何受到胆汁酸组成差异的影响，以及这些网络如何影响感染性、代谢性和肿瘤性疾病。这些进展促进了针对微生物群相关的胆汁酸谱失衡的治疗方法的发展。
近年来，微生物群的研究重点已经从组成的角度（即16S核糖体RNA基因扩增测序）转向功能的角度。构成肠道微生物群的大约有10^13–10^14个细菌，具有比人类更多的化学反应的遗传潜力，极大地扩展了机体的代谢能力。肠道微生物群代谢物中最重要的一类是胆汁酸（BAs）。BAs是两性的胆固醇代谢物，它们通过在小肠中形成胶束来溶解膳食脂质，并促进其吸收或排泄。此外，它们还是调节BA合成、脂质和糖稳态以及免疫信号的激素。
胆汁酸（BA）池由肝细胞合成并储存在胆囊中的初级胆汁酸（BAs）和细菌代谢的产物次级胆汁酸（BAs）组成（图1）。胆固醇转化为胆汁酸的过程由肝细胞中的经典（中性）途径的胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）或者肝外组织中的另一种（酸性）途径的固醇27-羟化酶（CYP27A1）启动。其产物是由人类的胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）或者小鼠的胆酸（CA）和鼠胆酸（MCA）组成的初级胆汁酸。初级胆汁酸与人类的甘氨酸或牛磺酸，或者主要是小鼠的牛磺酸结合，形成储存在胆囊中的胆盐。当进食时，胆汁酸被释放到十二指肠，沿着胃肠道，肠道微生物群对它们进行代谢。大约95%的胆汁酸在到达回肠末端之前被重吸收（通过被动和主动运输），并通过肠肝循环再利用。剩余的胆汁酸池进入结肠，那里是肠道微生物群的主要居住地，促进了主要的次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）通过脱羟基作用的产生，以及它们的被动重吸收。
图1 | 人类的胆汁酸肠肝循环。
a | 初级胆汁酸（BAs）由肝脏中的胆固醇通过经典的（胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）介导的）途径或者另一种（固醇27-羟化酶（CYP27A1）介导的）途径合成。BA-辅酶A合成酶（BACS）和BA-辅酶A:氨基酸N-酰基转移酶（BAAT）然后催化BA与甘氨酸或牛磺酸的酰胺化（结合），形成胆盐。b | 肠道微生物群将分泌到十二指肠的BAs代谢成次级BAs。大约95%的到达回肠末端的BAs被重吸收，从而允许它们由肝脏再利用。CA，胆酸；CDCA，鹅去氧胆酸；CYP8B1，固醇12α-羟化酶。
肠道微生物群的组成和宿主胆汁酸（BA）的转运和合成的调节决定了胆汁酸池的形成（见框1）。小鼠的胆汁酸组成与人类有一定的差异，因为小鼠的肠道细菌可以产生比人类肠道细菌更多样的次级胆汁酸。宿主的胆汁酸合成在小鼠和人类之间有很大的差异。除了人类的主要初级胆汁酸胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）外，小鼠还能产生熊去氧胆酸（UDCA），以及从CDCA和UDCA分别转化而来的α-MCA和β-MCA。与人类相比，小鼠的初级胆汁酸占比更大，这是由于它们表达了睾酮7α-羟化酶（CYP2A12），它可以将脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）分别转化回CA和CDCA。在这篇综述中，我们探讨了宿主-微生物群相互作用通过细菌转化和群落结构变化以及通过宿主胆汁酸代谢网络的信号传导如何影响胆汁酸池。作者讨论了这些相互作用如何影响人类疾病的治疗，并简要介绍了针对胆汁酸的治疗方法。
框1 胆汁酸信号和网络
人类-微生物群之间的通讯部分依赖于宿主受体对微生物代谢物的反应（见图）。微生物群通过几种关键的宿主胆汁酸（BA）受体调节胆汁酸的代谢和转运。核受体法尼醇X受体（FXR）、维生素D受体（VDR）、孕烯X受体（PXR）和组成性雄烯受体（CAR）作为胆汁酸和参与脂质和糖稳态、异源物代谢和免疫调节途径的核受体靶基因之间的联络。几种G蛋白偶联受体（GPCRs）也能结合胆汁酸，主要具有免疫调节功能。
FXR是主要的BA受体，因为它的激动剂包括游离的和结合的胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸（LCA）和脱氧胆酸 ，而结合的BA小鼠牛磺酸-β-鼠胆酸是一种拮抗剂。在回肠，FXR的激活诱导成纤维细胞生长因子15（FGF15）/FGF19的分泌，它通过FGF受体（FGFR）抑制肝脏中的BA代谢 。肝脏FXR的激活也通过上调转录抑制因子小异二聚体伙伴（SHP）的表达，降低BA的合成 。两条FXR信号通路都抑制了参与经典（中性）BA合成途径的胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）和固醇12α-羟化酶（CYP8B1）的表达。为了缓解BA的毒性，FXR诱导肝脏中BA-辅酶A:氨基酸N-酰基转移酶（BAAT）的表达，从而抑制有毒的非结合BA的积累。FXR还通过增加肝管胆盐外排泵（BSEP）的表达，降低摄取胆汁的肝脏转运蛋白（例如有机阴离子转运多肽1（OATP1））的表达，消除肝脏中的BA。总之，过量的有毒非结合BA触发FXR降低BA的合成，并诱导它们从肝脏排出。
PXR、CAR和VDR是密切相关的核受体，它们在胆汁酸（BA）的解毒和清除方面发挥着类似的作用。尽管CAR没有已知的BA配体，但这三种核受体都能促进肝毒性LCA的清除。LCA激活的PXR和VDR增加了CYP3A和硫酸基转移酶（SULTs）的表达，它们可以氧化和磺化LCA 。它们还促进了LCA外排蛋白OATP2和多药耐药蛋白3（MRP3）的表达 。此外，PXR、CAR和VDR通过FGF15/FGF19途径抑制CYP7A1，维持BA的稳态。
对胆汁酸（BAs）的反应也是由全身表达的G蛋白偶联受体（GPCRs）（TGR5、S1PR2、M3和MRGPRX4）介导的。TGR5的激动剂包括结合的和非结合的LCA、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸和胆酸。TGR5在脾、肺和胎盘等器官，以及肝脏、胆囊和肠道中高度表达，并且在每个组织中具有独特的功能。在单核细胞中，TGR5抑制NF-κB介导的炎症，而在胃神经元中，它调节蠕动，在脾脏B细胞中，它促进能量消耗和胰岛素敏感性。人类由于胆汁淤积引起的慢性瘙痒最初被认为是由TGR5介导的，就像在小鼠中一样，但现在已经与MRGPRX4相关联。最近对MRGPRX4的结构表征确定了受体激活所必需的残基，可以为治疗胆汁淤积性瘙痒设计合成拮抗剂。GPCR BA受体的鉴定大大增加了与微生物群相关的BAs的潜在调节功能和它们可能作用的细胞类型，进一步强调了组织特异性在宿主受体对BA信号的激活方面的重要性。
细菌对胆汁酸（BAs）的代谢
肠道细菌对初级胆汁酸（BAs）的代谢通过多种修饰增加了胆汁酸池的多样性和总体疏水性（表1和图2）。次级胆汁酸代谢的第一步是通过胆盐水解酶（BSH）水解氨基酸部分。BSH在所有主要的肠道微生物群门（拟杆菌门（又称拟杆菌界）、厚壁菌门（又称芽孢杆菌界）和放线菌门（又称放线菌界））中高度保守，但是由于它们对甘氨酸结合或牛磺酸结合的胆汁酸有不同的优先活性，所以在不同的细菌之间有所区别。细菌对胆汁酸的去结合作用使细菌从氨基酸中获得能量，并且因为它降低了胆汁酸的毒性，所以也有利于宿主。然而，关于是否携带BSH对细菌有适应性优势还存在一些争议。
图2 | 一般胆汁酸结构。
脱羟基或氧化（-H，-OH或=O）的位置用R1-R4表示。酯化和酰胺化或去结合发生在R5处。
细菌进一步对去结合的胆汁酸（BAs）的类固醇骨架上的羟基进行脱羟基和表位异构化。胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）的C7羟基的脱羟基将BAs转化为主要的次级BAs脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。在小鼠中，还能从α-MCA和β-MCA产生6β-羟基化的BA鼠去氧胆酸。细菌的bai操纵子负责BA的脱羟基。最近，对梭菌属scindens的所有八个bai基因产物的表征已经完成。通过单基因的缺失和插入，显示了六个酶反应是在一个不产生BA的梭菌属sporogenes菌株中赋予DCA和LCA产生的必要和充分条件。尽管表达bai的Extibacter muris（在小鼠中）和梭菌属是罕见的，并且只在盲肠和结肠中对BAs进行脱羟基，但它们产生了体内大约500毫克的DCA和LCA。
其他的细菌修饰包括氧化/表位异构化、脱硫、酯化和结合。细菌的羟基类固醇脱氢酶可以氧化或还原BAs的类固醇骨架，生成氧化BAs和类固醇骨架的立体异构体。虽然有些细菌同时携带有氧化和还原的立体特异性的羟基类固醇脱氢酶，但大多数细菌需要多种细菌的羟基类固醇脱氢酶的协作，才能改变骨架羟基的立体化学。在人类中，UDCA和其他的立体异构体是由CDCA的表位异构化合成的。细菌的表位异构化的功能可能部分是为了降低BA的毒性（例如，DCA转化为isoDCA）。宿主添加的用于促进排泌的硫酸基可以被表达类固醇3-硫酸酶的细菌去除，从而将BA重新引入BA池。酯化的BAs据报道在人类的总粪便BAs中占有很大的比例（近25%） 。尽管在抗生素治疗期间BA酯被耗尽，但是负责它们产生的细菌酶还不清楚。尽管如此，主要BAs（CA、CDCA、DCA和LCA）的酯化形式都已经被报道过。
最近的证据表明，细菌可以在C24羰基处与氨基酸结合，而不仅仅是去结合。通过比较无菌和常规小鼠的肠道代谢物，发现了依赖于微生物群的与苯丙氨酸、酪氨酸和亮氨酸结合的CA酰胺。利用一个计算机模拟的串联质谱碎片预测流程，鉴定出了小鼠粪便中12种额外的氨基酸结合的BAs（AABAs），包括胆烷酸、DCA和CDCA的结合物。在人类和小鼠中，通过串联质谱光谱匹配合成的标准物和光谱数据库中的化合物，发现了更多的AABAs 。在体外，分类学上多样的细菌可以将氨基酸与BAs结合，最大的产生者是双歧杆菌、拟杆菌和肠球菌 。一些AABAs可能通过调节FXR或PXR的活性与宿主沟通。尽管没有报道过与FXR或PXR结合的BAs的晶体结构，但模拟预测C24处的结合增强了与连接H5和H6螺旋的环的现有相互作用，并引入了与连接H1和H2的配体结合域的环的接触。测量AABAs在这些和其他BA受体的结合袋中的相互作用对于确认它们作为配体的作用是很重要的。还提出了将糖或氨基酸酯转移给BAs的方法，但是微生物的参与尚不清楚。已知BAs的不断扩展表明，细菌对BAs的其他修饰可能还有待发现。
影响细菌胆汁酸（BA）代谢的因素
由于抗生素、运动、饮食或其他菌群失调状态导致的肠道微生物组成或活性的改变，干扰了 BA 代谢（图 3）。
图3 | 影响细菌转化胆汁酸的因素。
a | 菌群失调或 b | 抗生素降低了 7α-脱氢化厚壁菌门的数量，从而干扰了次级胆汁酸（BA）的水平。c | 饮食摄入胆固醇增加了总 BA 池，但不溶性纤维可以结合并隔离肠腔中的胆固醇和 BA。益生元纤维和其他饮食成分也调节了微生物群落的组成。d | 运动相关的肠道通过时间缩短降低了次级 BA 的浓度和 BA 的重吸收，因为它们被更快地排出体外。
抗生素
抗生素对 BA 池有着巨大的影响。在宿主中，受抗生素治疗影响最大的代谢途径之一是 BA 代谢。随着细菌的减少，可用于解偶联宿主 BA 的 BSHs 变少，次级 BA 不再生成。因此，在使用抗生素（包括链霉素、头孢哌酮、万古霉素和波利霉素 B）时，观察到结合 BA 和少量次级 BA 的水平升高。其他药物，如抗抑郁药帕罗西汀，也可以因为其意想不到的抗生素特性而干扰 BA 水平（包括 AABA 水平）。次级 BA 的丢失进一步加剧了 BA 失调，因为 BA 生物合成被上调，导致原发性 BA 池增大。
体育活动
有几项研究将运动与不同的 BA 轮廓联系起来，但结果却相互矛盾。啮齿动物研究发现，适度的活动会增加 BA 的排泄，这是由于胃肠道的运动性和/或胆固醇的摄取增加。然而，令人惊讶的是，这些啮齿动物的 BA 合成和 FXR–FGF15 信号传导并不受运动的影响。在人类中，运动的持续时间和一致性的增加导致血清和粪便 BA 池的总体降低，这对结直肠癌（CRC）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等疾病有着重要的意义，因为增加的循环 BA 与负面的结果相关（见后文）。此外，对运动训练有生理适应的长跑运动员有更少的致突变的次级 BA。需要更多的研究来阐明体育活动对肠道和肝脏中 FXR 和 GPBAR1 表达的影响。除了宿主的胆汁代谢，体育活动还可以逆转 NAFLD 患者的菌群失调，可能对不同的次级 BA 水平有所贡献。
饮食
长期以来，人们就知道饮食，特别是脂肪和纤维的摄入，可以显著改变微生物群落和 BA 代谢。胆固醇的摄入会提高人体的总 BA 水平，因为胆固醇是 BA 的前体，并且上调了 BA 合成途径。在摄入高脂肪饮食的人群中，次级和非结合 BA 的水平特别高，这是由于 7α-脱氢化酶表达和 BSH-表达细菌的数量增加所致。相反，纤维可以在肠道中隔离胆固醇和 BA，导致 BA 的排泄和 BA 生物合成的诱导。高脂肪、低纤维饮食的 BA 扩张特性已经与结肠癌患者有关。一篇最近的文章表明，对小鼠进行热量限制可以减少总 BA 池，包括 LCA 和 DCA，也可以减少总微生物群落含量。
BAs 对微生物群落结构的影响
BAs 是影响微生物群落丰度、多样性和代谢活性的重要因素。原发性 BA 浓度的增加（在新生儿发育期间）导致小肠中表达 BA 代谢基因的细菌的富集。BA 代谢酶对细菌有利，因为它们提供了对 BA 毒性的耐受性。胆汁酸（BA）的两亲性结构，特别是解偶联和二羟基化的BA，有利于插入和破坏细菌膜。因此，革兰氏阴性细菌由于其第二外膜而抵抗 BA 毒性。BAs 还可以诱导 DNA 损伤、蛋白质错误折叠和氧化应激，降低细菌的活力。不同的细菌菌株对胆汁酸（BA）的耐受性不同，这取决于它们是否能够表达BA转运蛋白或酶。然而，胆汁酸对微生物的毒性也是通过间接激活FXR介导的抗菌途径（例如，诱导型一氧化氮合酶和IL-18）而促进的。
尽管 BAs 有毒性作用，但它们也支持微生物群落的多样性。在人类中，牛磺-β-MCA 和牛磺胆酸（TCA）是形成多样化、成年样微生物群落的关键因素。有几项研究报告了胆汁淤积患者的微生物群落多样性降低，而在小鼠中，胆管结扎降低了微生物的 β-多样性。尽管还没有证明一种机制，但胆汁酸（BA）的分泌可能提供足够的能量来支持大量的微生物多样性。除了组成的变化，BAs 还改变了微生物群落的功能能力。例如，DCA、TCA 和牛磺胆酸在小鼠中以亚致死浓度干扰细菌的核苷酸和碳水化合物代谢。然而，需要更多的研究来了解 BAs 池对肠道微生物群落的功能性操作如何影响宿主-微生物群落的交流。
微生物群落和 BA 在疾病中的作用
艰难梭菌感染
艰难梭菌是许多医疗相关感染的原因，导致严重的腹泻、发烧和死亡。艰难梭菌感染（CDI）可以在正常的微生物群落被抗生素耗尽时发生。抗生素耗尽了居住性微生物群落，减少了分泌抗菌肽的梭菌属的数量，这些梭菌属通常控制着艰难梭菌的数量，并且增加了艰难梭菌生长所需的营养物质的可用性，如原始糖和促发芽的牛磺胆酸。此外，原生微生物群落将原发性胆汁酸转化为次级胆汁酸，这对于预防 CDI 是必不可少的（图 4）。的确，与抗生素相关的原发性胆汁酸的升高和次级胆汁酸的降低与 CDI 的复发有关。
微生物 BA 代谢对 CDI 的益处是多方面的。某些原发性 BA，包括 CA、TCA 和 GCA，可以诱导艰难梭菌从芽孢到活跃、产毒状态的发芽。相反，DCA 和 LCA 已经被证明可以直接抑制艰难梭菌的发芽和生长。这部分解释了为什么由 bai-编码的梭菌属（如 C. scindens）产生的次级 BA 可以保护免受 CDI 的侵害。C. scindens 和梭菌属还分泌了针对艰难梭菌的抗菌物质，这些抗菌物质与 DCA 和 LCA 联合使用更有效。次级 BA 还可以直接结合和隔离艰难梭菌的毒素 TcdB，降低其毒性。细菌 BA 代谢对预防 CDI 很重要的知识可能提供了新的治疗选择。粪便微生物群落转移作为抗生素的替代方案，已经显示出通过恢复次级 BA 来缓解 CDI 的成功。如果需要使用抗生素，使用较窄谱的抗生素，如 fidaxomicin 或 ridinilazole，它们对 BA 轮廓的影响很小，可以限制对 CDI 的易感性。
图4 | 宿主和微生物群落依赖的胆汁酸对人类疾病的贡献。
a | 原发性胆汁酸（BA）促进艰难梭菌的发芽，而次级 BA 抑制它。次级 BA 增加了抗菌药物对艰难梭菌的效力，并隔离了艰难梭菌的毒素。b | 次级 BA 通过多种机制与癌变相关。细菌解偶联的牛磺进一步代谢成致癌的硫化氢（H2S）。次级 BA 插入到细胞膜中，触发磷脂酶 A2（PLA2）将磷脂代谢成花生四烯酸，最终导致 DNA 损伤的活性氧（ROS）的释放。核因子 κB（NF-κB）介导的促炎细胞因子 IL-6 和 IL-1β 的表达，分别通过 JAK–STAT 途径抑制凋亡和通过 p53 抑制细胞周期停滞。c | 在肠内分泌细胞中，TGR5 激动剂 BA 触发胰高血糖素样肽 1（GLP1）的合成，它循环到胰腺 β 细胞，诱导胰岛素分泌。肠道微生物群落的存在分别与食欲调节、能量收获和胰岛素敏感性有关。d | BA 激活 PXR、FXR 和单核细胞 TGR5，通过抑制 NF-κB，降低炎症细胞因子的产生和肠道通透性。CA，胆酸；CDCA，鹅去氧胆酸；C. scindens，梭菌 scindens；C. sordelli，梭菌 sordelli；DCA，脱氧胆酸；G-BA，甘氨酸结合胆汁酸；IBD，炎症性肠病；LCA，石胆酸；PKC，蛋白激酶 C；T-BA，牛磺结合胆汁酸。
炎症性肠病
炎症性肠病（IBD）是一组慢性炎症性胃肠道疾病，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病则可以影响小肠和结肠。在 IBD 发作期间，肠上皮发炎并丧失屏障完整性。尽管 IBD 的原因尚不完全清楚，但肠道微生物群落的大规模变化与溃疡性结肠炎和克罗恩病都有关。在 IBD 中，微生物群落多样性的变化和厚壁菌门细菌的丢失是一致观察到的，特别是粪杆菌 prausnitzii 的丢失，它被认为对 IBD 中的肠道炎症有保护作用。
胆汁酸（BA）代谢在炎症性肠病（IBD）中明显紊乱，尤其是当肠道菌群受到破坏时。活动性IBD患者的粪便中结合型BA水平升高，而次级BA水平降低。与健康个体相比，克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的几种新型AABA水平也似乎升高 。一项利用计算预测IBD患者和健康个体的肠道菌群的解结合和修饰潜能的研究发现，IBD患者的肠道菌群的BA代谢潜能受到干扰。然而，几个因素使得BA、肠道菌群和IBD之间的关联变得复杂。特别是，活动性IBD患者的肠道通过速率增加，导致肠道菌群总量减少，限制了足够的反应时间来代谢BA。
如同在IBD患者中所见，原发性BA水平升高和次级BA水平降低，引起了与健康个体的BA相比在Caco-2细胞中更强的炎症反应，可能是通过BA核受体FXR和PXR对NF-κB的抑制。合成激动剂对FXR的激活减轻了化学诱导的结肠炎小鼠模型中的炎症细胞因子表达和肠道通透性。类似地，PXR激动剂阻止了结肠炎小鼠模型中的炎症细胞因子产生和结肠缩短。尽管许多在IBD中水平升高的BA是具有不同亲和力的FXR激动剂（CDCA、CA、苯丙氨酸胆酸、酪氨酸胆酸和白胆酸），但克罗恩病患者的整体血浆BA池降低了FXR和PXR的激活。反过来，IBD患者的FXR和PXR激活也降低了。这种矛盾的FXR和PXR激活降低可能是由于存在未鉴定的拮抗剂或受体周转增加，尽管这两者都没有在人类中进行测试。
代谢性疾病，包括肥胖。
代谢综合征是指具有以下三种或以上体征的个体：高血压、肥胖、血清高密度脂蛋白胆固醇水平降低、血清甘油三酯水平升高和血糖水平升高。代谢综合征的个体有患多种疾病的风险，包括糖尿病、中风、心脏病和结直肠癌。遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中起作用，这包括肠道菌群和BA组成。肥胖和胰岛素抵抗 可以通过将肥胖小鼠的肠道菌群转移到瘦小鼠中诱导。此外，无菌和抗生素处理的动物不能增加体重。人类的肠道菌群失调与代谢综合征和肥胖有关。最初的研究发现肥胖与肠道菌群中厚壁菌门与拟杆菌门比例升高有关，但这种关系在不同的队列中并不一致，并且可能是实验设计的假象。尽管如此，肠道菌群对于代谢稳态是必不可少的，它通过增加膳食能量收获、调节食欲和改变BA池来发挥作用。抗生素相关的厚壁菌门细菌丰度降低和随后的次级BA耗竭与代谢综合征患者的胰岛素敏感性降低相一致，而肠道菌群依赖性的次级BA水平升高与非酒精性脂肪性肝病有关，强调了肠道菌群相关的BA谱对于代谢健康的重要性。
尽管次级BA可能有助于缓解代谢综合征，但其机制尚不清楚。BA受体如FXR和TGR5维持脂质（胆固醇和甘油三酯）稳态和葡萄糖稳态，这些在代谢综合征中失调。BA通过激活TGR5诱导激素GLP1的分泌，从而增加胰岛素敏感性。尽管FXR激活也增加了GLP1的分泌，但其在代谢性疾病中的作用是复杂的，似乎与具体的环境有关。在一些研究中，FXR激活对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平有有益的影响。例如，肝脏FXR激活通过抑制SREBP1c脂肪生成途径而抑制甘油三酯的产生。根据这个模型，细菌BSH解结合FXR拮抗剂牛磺-β-MCA，允许肝脏FXR抑制脂肪生成和胆固醇代谢，从而抑制体重增加和降低血清胆固醇和甘油三酯水平。过表达BSH的小鼠的Cyp7a1表达也降低了，支持FXR激活在缓解代谢性疾病中的作用。FXR和肠道菌群的变化与减肥手术后的体重减轻有关，这归因于FXR相关的食欲减少。强效合成FXR激动剂（包括奥贝胆酸）的临床试验显示，NAFLD患者的体重减轻增加，可能是通过刺激棕色脂肪的分化和代谢。然而，关于奥贝胆酸对NAFLD患者胰岛素抵抗影响的报告存在冲突。此外，在一些研究中，敲除Fxr（也称为Nr1h4）的小鼠与FXR激活有类似的效果（防止体重增加和增加胰岛素敏感性），但在其他研究中没有。在Fxr敲除小鼠中看到的益处是肠道菌群依赖性的，因为从这些小鼠到无菌小鼠的肠道菌群转移导致体重减轻、体脂百分比降低和胰岛素敏感性。FXR的矛盾作用可能是由于其组织特异性功能（肝脏与肠道）。这种效应在合成FXR激动剂GW4064对肥胖小鼠的影响中观察到，这取决于给药途径。而口服灌注GW4064加剧了高脂饮食小鼠的体重增加和胰岛素抵抗，则与腹腔注射的情况相反。因此，在考察BA对肥胖和代谢性疾病的影响时，应仔细考虑肠道和肝脏FXR的活性。
炎症和癌变
与肠道菌群相关的BA促进了胃肠道炎症和肿瘤发生（综述见）。早在20世纪30年代，就有研究表明DCA能够引起小鼠注射部位的肿瘤。特别是与高脂饮食结合，两种主要的次级BA（DCA和LCA）长期以来一直与胃肠道癌症有关，尤其是结直肠癌和肝细胞癌。肠道菌群也分别与癌症发生有关。用抗生素鸡尾酒治疗的小鼠受到了肝细胞癌进展的保护，因为细菌膜上的脂多糖较少，这些脂多糖能够激活TLR4，增加细胞分裂并抑制凋亡。相反，高脂饮食的小鼠容易发生肝细胞癌，部分原因是革兰氏阳性菌群增加，以及它们通过7α-脱氢酶产生DCA。因此，肠道菌群的组成和BA合成潜能对炎症和癌症的进展至关重要。
由于它们的疏水性，次级BA如DCA和LCA比原发性BA更具致癌性。在HCC和CRC中，疏水BA的癌变加速取决于它们损伤细胞和诱导炎症的能力。未结合和疏水的DCA和LCA更容易作为去污剂破坏细胞膜并诱导细胞损伤反应。DCA可以直接触发蛋白质p53的降解。DCA和LCA的膜损伤相关的致癌性的另一种机制是通过产生活性氧物质。来自DCA损伤的细胞的磷脂酶A2的激活释放了膜上的花生四烯酸，使其代谢成活性氧物质，从而损伤DNA并产生突变。
FXR活性的抑制进一步加剧了次级BA的致癌潜能。许多研究观察到人类CRC中FXR激活降低，而Fxr敲除小鼠易患结肠和肝脏肿瘤。在人类和小鼠中，FXR的抑瘤效应是由其抑制Wnt–β-连环蛋白通路引起的。作为BA的受体，FXR是脂质代谢和癌症进展过程中细胞信号事件紊乱之间的重要联系。有趣的是，炎症，特别是通过NF-κB分泌TNF和IL-1β，降低了FXR的激活。因此，前述细胞对DCA和LCA的促炎反应可以抑制FXR，促进癌变。FXR失活还增加了BA的合成，并减少了肝细胞的BA输出，进一步加剧了BA积累介导的损伤和炎症。还提出了一种细菌水解牛磺酸结合BA的促癌效应的额外机制。从解结合中释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢成H2S，一种强致癌物。由于肠道菌群的解结合是普遍的，结肠中H2S产生的一个主要危险因素是摄入富含牛磺酸的食物（例如，肉类制品、乳制品和能量饮料），导致宿主对BA的牛磺酸结合增加。
治疗方法
通过改变肠道菌群的组成或肠道菌群代谢某些BA的能力，或者给予次级BA，来操纵微生物BA代谢，有可能提供健康益处。随着研究阐明了特定BA谱对健康的精确影响，治疗方法可以从更一般的改变肠道菌群的方法（例如，粪便移植、益生菌和益生元）转向针对个别BA的特异性靶向治疗。
粪菌移植
粪菌移植（FMT）是指将健康供体的粪便微生物转移给受体患者，最初是为了恢复完整菌群对CDI的保护作用而开发的。FMT对CDI的成功可能部分归因于BSH依赖性的次级BA产生的恢复。尽管一些原发性BA，如TCA，促进了C. difficile芽孢的萌发，但微生物DCA和LCA抑制了C. difficile的生长和芽孢的萌发，而且它们在CDI抵抗个体中的水平升高。尽管FMT对溃疡性结肠炎的治疗效果不一，但微生物3-氧化-LCA的恢复与FMT的成功相关，并暗示了次级BA在缓解该疾病中的作用。FMT可以通过减少BSH活性细菌的数量，来缓解与腹泻为主的肠易激综合征相关的过度次级BA产生。FMT也在小鼠中被研究用于治疗其他一些观察到菌群失调的疾病（例如，衰老）。然而，BA在FMT对这些疾病的益处中的作用尚不清楚。FMT广泛应用的一个主要限制是它在调节菌群方面缺乏特异性，这可能导致意想不到的不良反应。当完整的细菌群及其对人类健康的影响未知时，设计一种成功的FMT治疗仍然具有挑战性，尽管这种方法很有前景。
益生菌
具有确定的BA代谢特性的活性微生物可以用来改变菌群失调和疾病中的BA池。与FMT相比，益生菌的优势在于它们更有针对性，具有明确的作用机制。为了了解CDI中的菌群紊乱，具有7α-脱氢活性的梭菌属，特别是C. scindens，被证明由于它们产生抑制性的次级BA而消除C. difficile。通过基因工程，具有7α-脱氢活性的细菌的bai操纵子被转移，使共生的C. sporogenes菌株具有这些益处。这种方法可以将BA合成归因于多种共生菌，并精确地产生感兴趣的BA。
益生菌对胆汁酸（BA）池的调控可以影响BA受体如FXR、PXR和VDR的激活。益生菌混合物VSL#3是为治疗肠易激综合征和溃疡性结肠炎（包括接受手术治疗并建立J型袋的患者的袋炎）而开发的，但也含有增加BA解偶联和排泄的BSH表达细菌。VSL#3的治疗通过抑制FXR–FGF15途径，上调肝脏BA的生物合成。这种效果可能有利于降低血液中的胆固醇水平。然而，同样的益生菌混合物可能对结直肠癌（CRC）患者恢复FXR激活有相反的效果。事实上，VSL#3对化学诱导的结肠炎啮齿动物模型的给药可以防止CRC相关的FXR、PXR和VDR的下调，并减少炎症和肿瘤的形成。另一种BSH活性益生菌，Lactobacillus reuteri NCIMB 30242，在人类也有类似的抗炎和降低胆固醇的效果，这表明这些细菌的有益作用依赖于将偶联BA转化为次级BA。
胆汁酸作为治疗药物
与其给予产生胆汁酸的细菌，不如给予具有生物活性的次级胆汁酸，因为它们有类似的期望效果。UDCA主要用作抗胆汁淤积剂，是患有自身免疫性胆道疾病如原发性胆汁性胆管炎的患者的首选治疗方案，但也可能抑制胃肠道癌症如结直肠癌和肝细胞癌的进展。UDCA依赖的结直肠癌发展的缓解是通过胆汁酸膜受体TGR5介导的，并与男性而非女性的微生物群的改变相关，即增加了F. prausnitzii的丰度和减少了Ruminococcus gnavus的丰度。胆汁酸也可能对患有结肠炎的患者产生抗炎表型，这种表型以过度活跃的免疫反应为特征。LCA代谢物的给予支持T细胞分化为调节性T细胞而不是促炎性T辅助17细胞，通过调节转录因子RORγt和产生线粒体活性氧。这种次级胆汁酸介导的调节性T细胞分化的促进降低了结肠炎的严重程度，并部分负责治疗小鼠结肠炎的细菌共生体的益处。UDCA和LCA都是FXR激动剂，可以通过FXR–FGF15途径减轻代谢综合征。由于FXR–FGF15的激活，用LCA和UDCA治疗的肥胖小鼠的胆固醇、血浆甘油三酯和血浆脂肪酸水平降低。因此，产生这些次级胆汁酸的细菌，如Parabacteroides distasonis，有助于降低高脂血症。合成的FXR激动剂obeticholic acid是治疗原发性胆汁性胆管炎的批准药物，也对非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症有成功的效果。虽然直接补充胆汁酸可以对癌变、结肠炎和代谢综合征产生有益的结果，但这些效果可能只持续治疗期间。相反，改变微生物群以增加胆汁酸代谢可能有利于延长效果。
结 论
细菌对胆汁酸的转化失衡是代谢、炎症、感染和肿瘤疾病的重要致病因素，主要是通过胆汁酸受体的失调。针对胆汁酸和微生物群的治疗取得了成功，并促进了对现有胆汁酸治疗（例如UDCA）的功能的深入理解。胆汁酸在其优势部位的组成取决于宿主的合成、众多的细菌酶以及其摄取和转运。需要更多的研究来继续扩展已知的胆汁酸谱，并表征负责其合成的细菌酶。与宿主胆汁酸受体的相互作用赋予胆汁酸功能，这取决于胆汁酸配体的丰度和相对效力、受体的定位和其激活触发的途径。还需要研究来解决肝脏和肠道胆汁酸信号的影响，通过区分相关器官的FXR活性。由于许多胆汁酸受体在胃肠道以外的组织（例如，大脑、T细胞和平滑肌）表达，因此，测量胆汁酸在远处部位的影响的额外研究是有价值的。
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