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本文译自：Nogal A, Tettamanzi F, Dong Q et al. A Fecal Metabolite Signature of Impaired Fasting Glucose: Results From Two Independent Population-Based Cohorts. Diabetes. 2023 Dec 1;72(12):1870-1880.
发表杂志：Diabetes
影响因子：8.2
通讯作者；Cristina Menni
发表单位：King’s College London
摘要
糖尿病前期是一种与肠道微生物组组成相关的代谢状况，尽管其机制仍不清楚。作者寻找了与空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose，IFG）相关的粪便代谢物，从英国成人双胞胎登记处（Twins UK）中选择了142名IFG患者和1105名健康个体。作者使用了奥格斯堡地区合作卫生研究（KORA）队列（318名IFG患者，689名健康个体）来复制作者的发现。
作者将八种与IFG呈正相关的代谢物（1-甲基黄嘌呤，烟酸，葡萄糖醛酸，尿苷，胆固醇，丝氨酸，咖啡因和原卟啉IX）线性组合成一个IFG-代谢物评分，该评分与IFG和2型糖尿病的较高优势比（ORs）显著相关。尽管这些是宿主产生的代谢物，但作者发现肠道微生物组与它们的粪便水平强烈相关（曲线下面积>70%）。Faecalibacillus intestinalis，Dorea formicigenerans，Ruminococcus torques和Dorea sp. AF24-7LB的丰度与IFG呈正相关，这种相关性部分由1-甲基黄嘌呤和烟酸介导。
结果表明，肠道微生物组不仅通过产生微生物代谢物，而且通过影响宿主产生的代谢物和异源物的肠道吸收/排泄，与IFG的风险相关，从而与糖尿病前期有关。粪便代谢物能够模拟解释肠道微生物组对糖尿病前期和T2D发病的另一机制。
结果
1、横断面相关的粪便代谢物与IFG
在TwinsUK中分析的526种已知的粪便代谢物中，有26种化合物的粪便丰度在校正了年龄、BMI、性别和多重检验（FDR <0.05）后与IFG相关（图2）。鉴定的代谢物主要是氨基酸（n = 7）和脂质（n = 7），但也包括异源物（n = 4）、辅因子和维生素（n = 3）、核苷酸（n = 2）、碳水化合物（n = 2）和一个与能量相关的代谢物（图2）。
所有的显著代谢物，除了3-羟基油酸、十八二酸（C18-DC）、九二酸（C9-DC）、γ-生育三烯酚和植物雌激素，都与IFG呈正相关（图2）。
图2—在校正了基线年龄和BMI、性别和多重检验（FDR <0.05）后，与TwinsUK中1,247名个体的IFG显著相关的粪便代谢物。
在26种代谢物中，有18种也在KORA中测量（补充表1），有8种代谢物被复制（P < 0.1）（图3）。这些是脂质胆固醇（甾醇代谢）、碳水化合物葡萄糖醛酸（氨基糖代谢）、辅因子/维生素烟酸（烟酸和烟酰胺代谢）和原卟啉IX（血红蛋白和卟啉代谢）、异源物咖啡因和1-甲基黄嘌呤（都参与黄嘌呤代谢）、氨基酸丝氨酸（甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢）和核苷酸尿苷（嘧啶代谢）。TwinsUK和KORA中八种粪便代谢物的相关矩阵显示在补充图1中。作者使用反方差随机效应元分析（图3）将两个队列的结果合并。
图3—根据年龄、BMI和性别调整后，与IFG显著相关的粪便代谢物，在TwinsUK (FDR <0.05)、KORA (P < 0.1)和整体队列中(应用反方差随机效应元分析)。
补充图1 TwinsUK和KORA中八种粪便代谢物的相关矩阵
2、肠道菌群-粪便代谢物关联
肠道菌群组成与重复的代谢物强烈相关，性能指标值从咖啡因的AUC为70.7%到1-甲基黄嘌呤的AUC为91.4%（图4A和补充表3）。原卟啉IX是唯一呈现中等相关性的代谢物（图4A）。
图4A 肠道菌群组成对八种重复代谢物在粪便中的丰度的影响，由随机森林回归器（每种代谢物的实际值和预测值之间的斯皮尔曼相关性）和分类器（AUC）估计。红色和蓝色的条形图分别表示五折交叉验证中的平均AUC和斯皮尔曼相关性及其相应的95%置信区间
作者接着调查了基于随机森林模型的前100个细菌特征的丰度是否也与IFG（补充表4）显著相关。作者关注了与肠道菌群组成（AUC>90%——优异的预测性能；1-甲基黄嘌呤和烟酸）呈现最强相关性的粪便代谢物。作者鉴定了四种具有特征的肠道细菌物种，其中三种重叠（重叠的：Dorea formicigenerans，Ruminococcus torques和Faecalibacillus intestinalis；1-甲基黄嘌呤仅有：Dorea sp. AF24-7LB；烟酸仅有：Dorea sp. AF36-15AT），它们在校正年龄、BMI和性别（FDR<0.05）（补充表4）后与IFG呈正相关。
因此，作者进行了一项正式的中介分析，校正年龄、BMI和性别，以确定1-甲基黄嘌呤和/或烟酸是否中介了这些物种与IFG之间的关联。分析显示，1-甲基黄嘌呤（1-methylxanthine）在Dorea sp. AF24-7LB（VAF = 10.3%，P = 0.03）和R. torques（VAF = 9.7%，P = 0.04）与IFG的正相关中起到了潜在的中介作用；而烟酸（nicotinate）在F. intestinalis（VAF = 22.3%，P = 0.002）、D. formicigenerans（VAF = 15.8%，P = 0.002）和R. torques（VAF = 14.1%，P = 0.03）与IFG的正相关中起到了潜在的中介作用（图4B）。
图4B特征肠道细菌种类与IFG之间关联的中介分析
作者进一步对能够由肠道菌群预测的AUC>70%的代谢物进行了中介分析。如补充图2所示，尿苷、丝氨酸、胆固醇和咖啡因也是不同物种（例如Dorea spp.和Anaerobutyricum hallii）与IFG之间相关性的中介物。模型没有进一步校正其他共病（例如收缩压和舒张压、HDL、总胆固醇和甘油三酯的循环水平、aHEI、活动水平和吸烟状况），因为这些与鉴定的细菌物种或构成评分的代谢物没有显著相关。
补充图2 特征肠道细菌种类与IFG之间关联的中介分析
结 论
总之，作者提出了一种新的机制，说明肠道菌群组成如何影响糖尿病前期和因此导致的2型糖尿病的发病。肠道菌群不仅通过微生物产生的代谢物与糖尿病前期相关，而且通过影响非微生物来源的代谢物的肠道吸收或排泄与糖尿病前期相关，这些代谢物与IFG和2型糖尿病的发病风险相关。
因此，为了更好地理解2型糖尿病的发病，还需要考虑肠道菌群在宿主产生的化合物和异源物质的排泄和/或吸收中的作用。
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