西湖大学谢琦和曹龙兴团队在Nature Biomedical Engineering上发表的文章Targeting overexpressed antigens in glioblastoma via 9I with computationally designed high-affinity protein binders，探讨了一种创新的胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）治疗方法。胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高且致死率极高的癌症，尽管采用手术切除、化疗和放疗等强效疗法，患者的中位生存期仍然较短。
详细摘要
图1 EGFR binder和EGFR scFv CAR结构的设计示意图
相较于血液系统恶性肿瘤，CAR T细胞疗法在实体瘤的应用中面临诸多挑战。研究团队利用先进的计算蛋白质设计技术，从头设计了靶向肿瘤细胞表面高表达抗原EGFR和CD276的高亲和力结合蛋白（DNDB），该结合蛋白能替代传统的单链片段可变区（scFv）进行靶向。并评估了EGFR binder CAR T细胞在小鼠胶质母细胞瘤模型中的抗肿瘤活性，结果显示其有效抑制肿瘤生长、延长小鼠存活时间，且无明显毒性。研究人员还重新设计了CD276 binder CAR T细胞，优化后的CAR T细胞同样表现出良好的抗肿瘤效果，说明Binder CAR T细胞设计具有广泛适用性，可能为临床应用提供参考。
该研究为CAR T细胞治疗提供了一种新的设计策略，通过精准的结合构型和高亲和力，显著增强了CAR T细胞的抗肿瘤潜力。这不仅为胶质母细胞瘤的治疗开辟新路径，还为其他高表达EGFR或CD276的实体瘤治疗提供了新的可能性。
文章中通过生物发光成像测量肿瘤细胞在小鼠体内的生长情况，评估EGFR结合CAR-T细胞在体内的抗肿瘤活性。研究人员利用原位胶质母细胞瘤异种移植物模型，通过颅内移植MGG6和GSC3565神经胶质瘤细胞（GSC）。移植后10天，对小鼠进行颅内CAR T细胞治疗。携带GSC的小鼠用EGFR binder CAR T细胞、scFv CAR T细胞和未转导的CAR T细胞处理。与未处理组、scFv-CAR T细胞处理组相比，EGFR binder CAR T细胞治疗组的光平均总通量持续最低，与它们的体外抗肿瘤活性一致。研究人员，又重新设计了一个binder CART靶点CD276。同样处理下与预期一致，CD276 HM9 CAR T细胞处理组与其他组相比，肿瘤生长受到抑制，延长了小鼠生存期。
图2 生物发光成像测量MGG6肿瘤细胞在体内的生长
图3 生物发光成像测量GSC3565肿瘤细胞在体内生长
该文章动物实验中生物发光成像使用了SII小动物成像系统（AMI HT，SII Bruker），SII光学成像系统为活体小动物的体内成像建立了新的高灵敏度基准。-90°C绝对制冷探测器和最先进的高性能成像功能，使仪器具有极低暗电流与读出噪音，同时具有尖端的专利LED荧光照明，实现最高灵敏度；Ami HT提供 25 厘米 x 17 厘米的原生 FOV，一次轻松对 5 只小鼠进行成像。100%免许可的Aura Imaging软件，适用于PC和Mac用户；Ami HTX 成像系统采用精密的第二代组件从头开始设计，为临床前活体小动物光学成像提供稳定、高质量的封装。
布鲁克SII小动物成像系统
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