肠道菌群与脂肪组织之间的交互作用对癌症患者的免疫治疗应答具有决定性影响。研究团队在免疫检查点阻断（ICB）治疗应答良好的肥胖患者中发现了一种与肥胖相关的微生物特征——该特征以产核黄素（维生素B2）菌群的富集为标志，同时伴有微生物核黄素生物合成通路的增强以及黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）水平的升高。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，通过粪菌移植（FMT）、补充毛螺菌科细菌或直接补充FAD，均可显著增强抗PD-1治疗的疗效。这些干预措施通过肠系膜脂肪细胞驱动多不饱和脂肪酸（PUFAs）的合成，进而提升肿瘤浸润CD8+ T细胞的细胞毒活性。抑制脂肪酸去饱和酶2（FADS2）可消除FAD带来的获益，这凸显了脂肪细胞内在脂质重塑在介导免疫应答中的关键作用。临床数据显示，全身性PUFAs水平升高——特别是二十二碳六烯酸（DHA）——与肿瘤内CD8+ T细胞浸润增加及免疫治疗良好结局呈正相关。膳食补充DHA可改善瘦小鼠的ICB治疗反应。本研究揭示了微生物-脂肪轴在塑造抗肿瘤免疫中的核心地位，为开发个体化代谢干预和微生物免疫治疗策略提供了理论基础。
肠道菌群（产核黄素菌↑）
↓
核黄素生物合成通路激活 → FAD水平升高
↓
肠系膜脂肪细胞脂质重塑（FADS2依赖的PUFAs合成↑）
↓
肿瘤浸润CD8+ T细胞细胞毒活性增强
↓
抗PD-1/ICB治疗疗效提升
1、 肠道菌群增强肥胖癌症患者免疫检查点阻断疗效
生存分析显示，BMI ≥ 25者的总生存期显著长于BMI < 25者（图1B）。作者发现，在接受免疫治疗的癌症患者中（n = 2,381），应答者的BMI显著高于非应答者（图1C）。免疫检查点阻断（ICB）治疗的总体应答率随BMI分类呈递增趋势：BMI < 18.5组为21.8%，18.5–25组为28.1%，25–30组为36.4%，BMI > 30组达43.3%（图1D）。此外，在两个具有预后数据的独立ICB治疗队列中，作者发现BMI≥25的患者相较于BMI<25的患者，其总生存期和无进展生存期均显著延长（图1F–1H）。综上，这些发现揭示了较高BMI与ICB治疗反应增强之间存在一致且显著的关联性。
动物实验表明与对照瘦小鼠相比，抗PD-1治疗在DIO小鼠（60%脂肪饮食）中诱导了更显著的肿瘤负荷减少和生存率提高（图1I、1J）. 作者发现，在BMI<25组和BMI≥25组癌症患者的治疗前粪便样本中，肠道微生物组成存在显著分类学差异（图1M）。鉴于既往研究中发现瘦人与肥胖者之间存在肠道菌群差异，作者探讨了肠道菌群在ICB反应性中的作用。于抗PD-1给药前接受广谱抗生素鸡尾酒疗法处理的小鼠，其抗PD-1疗效显著降低（图1N和1O）。这些研究结果表明，肠道菌群可能有助于肥胖癌症患者对ICB治疗产生更佳的反应。
图1 肠道菌群参与改善肥胖癌症患者免疫检查点阻断治疗疗效
2、 特定肥胖相关菌群可促进肥胖小鼠对ICB治疗的反应性
为进一步探究在癌症免疫治疗背景下与肥胖相关的独特肠道微生物谱，作者采用LEfSe分析来鉴定在BMI≥25的个体中富集的物种（图2B），揭示出六种细菌物种在响应ICB治疗的肥胖（BMI≥25）癌症患者中显著富集，包括直肠真杆菌、产粪甾醇真杆菌、Megamonas hypermegale、毛螺菌科细菌（5_1_63FAA）、戈登氏杆菌和弗氏柠檬酸杆菌（图2C）。值得注意的是，在发现队列的BMI<25患者组中，有响应者与无响应者之间这些物种的相对丰度并未观察到显著差异。这一结果在独立验证队列得到了验证。
为了进一步研究单个细菌类群的影响，作者重点关注了毛螺菌科细菌，这是在发现队列和验证队列中，参与肥胖相关响应的细菌种类里富集最显著的物种（图2C和2D）。在体外培养了这种细菌，并通过口服灌胃将其给予接受过抗生素预处理的DIO小鼠。结果一致显示，经过抗PD-1治疗后，定植了毛螺菌科细菌的小鼠与对照组相比，肿瘤生长显著减缓（图2G和2H）。这些研究结果表明，肥胖相关的肠道菌群能够增强肥胖癌症患者对ICB治疗的反应，并且小鼠模型证据支持了这是一种由微生物群驱动的机制。
图2. 特定肥胖相关菌群可促进DIO小鼠对ICB治疗的反应性
3、 微生物 FAD 生物合成参与提高肥胖个体的 ICB 功效
通过GRSA（广义报告基因评分）分析，发现BMI≥25组中代谢相关微生物通路显著上调。并通过条件培养基实验证实Lachnospiraceae bacterium的疗效主要由分泌型代谢产物介导，而非活菌本身（图3A-C）。
在BMI ≥ 25 ICB组所有富集的代谢通路中，"辅因子代谢"通路在应答者组较非应答者组呈现最显著的上调（图3D）。在BMI ≥ 25患者中，核黄素衍生物FAD的水平在ICB应答者中显著高于非应答者（图3E、3F）。对参与核黄素及其衍生物FAD生物合成通路的细菌基因进一步分析发现，5个关键基因—ribBA、ribD、ribH、ribE和ribF在BMI ≥ 25的ICB应答者中较非应答者显著富集（图3G、3H）。这些发现提示多种肠道细菌间可能存在协同作用，共同支持核黄素代谢，从而与ICB应答性相关。
动物实验表明，单独或联合使用FAD可显著抑制ABX预处理DIO小鼠肿瘤生长（图3I–3K），证明微生物来源的FAD是驱动肥胖相关ICB疗效增强的关键效应分子。
图3. 微生物FAD生物合成参与增强肥胖个体ICB疗效
4、 微生物代谢物FAD增强肥胖小鼠ICB反应性并强化CD8+ T细胞的细胞毒性程序
单细胞RNA测序（scRNA-seq）（图4A）比较DIO小鼠中FMT-高组（FMT-高供体+抗PD-1）和FMT-低组（FMT-低供体+抗PD-1）主要浸润免疫细胞和基质细胞群的相对比例（图4B和4C）。其中，CD8+ T细胞表现出最显著的差异，与FMT-低组相比，FMT-高组中CD8+ T细胞的相对丰度增加了2倍以上（图4D）。
实验组中CD8⁺ T细胞毒性亚群扩增，Ifng、Gzmk等基因表达上调，IFN-γ⁺细胞比例升高图4K, 4M, 和4N），而MHC-II⁺巨噬细胞未见变化（图4L）。关键功能验证显示，CD8⁺ T细胞耗竭可完全消除FAD的抗肿瘤效应。这些实验证明FAD通过特异性增强肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能，而非依赖巨噬细胞重编程（图4V和4W），从而增敏免疫检查点阻断疗效。
图4 微生物代谢物FAD增强肥胖小鼠ICB反应性并强化CD8+ T细胞的细胞毒性程序
5、 肠系膜脂肪细胞PUFA合成介导微生物代谢物驱动的肥胖小鼠ICB反应性
FAD处理并未增强对照瘦小鼠对抗PD-1治疗的反应性，这凸显了FAD介导的免疫治疗增效作用具有肥胖背景特异性。使用富集了肥胖相关细菌的供体进行FMT，以及口服灌胃毛螺菌科细菌。在对照瘦小鼠中，无论是接受富含参与肥胖相关反应的细菌种类的供体进行FMT，还是补充毛螺菌科细菌，均未能在肿瘤小鼠中为抗PD-1治疗带来显著的治疗益处。这些发现表明，特定微生物类群增强ICB疗效的能力具有背景依赖性，并且可能需要肥胖相关的独特环境。
高通量靶向代谢组学检测血清显示，“不饱和脂肪酸生物合成”通路在联合治疗组中显著富集（图5B）。脂肪细胞被鉴定为该通路主要活性细胞，FAD可激活3T3-L1脂肪细胞的该通路不饱和脂肪酸的生物合成通路中富集最显著（图5C）。这表明肥胖相关的微生物代谢物FAD可能通过改变脂肪细胞的不饱和脂肪酸代谢来增强免疫治疗。
来自富集了参与肥胖相关反应的肠道菌群的供体的FMT或FAD给药显著改变了肠系膜脂肪细胞中中链和长链脂肪酸的组成（图5D和5E）。具体来说，这两种干预措施都导致这些脂肪细胞中多不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的总相对比例显著增加（图5F和5G）
为了进一步剖析受肥胖相关反应的肠道菌群特征及其代谢物FAD影响最显著的多不饱和脂肪酸的具体类型，作者对一组中链和长链脂肪酸进行了随机森林分析（图5H和5I）。该分析表明，与各自的对照组相比，DHA（c22:6n3）是FMT-高组和FAD处理组肠系膜脂肪细胞中富集程度最高的多不饱和脂肪酸。在参与多不饱和脂肪酸合成的关键脂肪酸去饱和酶和延伸酶中，与各自的对照组相比，来自FMT-高组和FAD处理组的荷瘤DIO小鼠肠系膜脂肪组织中Fads2（而非Fads1或Elovl5）的表达显著升高（图5J和5K）。使用选择性FADS2抑制剂SC-26196可显著降低肠系膜脂肪细胞中FADS2介导的关键多不饱和脂肪酸的水平（图S5O），并同时消除了FAD介导的荷瘤DIO小鼠中ICB疗效的增强（图5N）。这些发现表明，在DIO小鼠中，微生物代谢物驱动的ICB疗效增强涉及肠系膜脂肪细胞中FADS2介导的多不饱和脂肪酸合成的上调。
图5 肠系膜脂肪细胞PUFA合成介导微生物代谢物驱动的肥胖小鼠ICB反应性
6、DHA 增强 CD8+T 细胞的细胞毒性程序并促进瘦型个体的 ICB 功效
在MC38荷瘤小鼠模型中，清除肠道菌群的瘦型小鼠单独使用DHA对肿瘤生长无显著影响，但DHA联合anti-PD-1治疗显著抑制了肿瘤生长，降低了肿瘤重量，并增加了肿瘤浸润IFN-γ+ CD8+ T细胞的比例，表明DHA通过增强CD8+ T细胞的细胞毒性功能来促进抗肿瘤免疫。临床队列分析中，发现血清DHA水平与肿瘤内CD8+ T细胞浸润比例呈最强的特异性正相关。单细胞测序分析进一步揭示，在10例胃癌患者中，高血清DHA水平促进了T细胞向更具细胞毒性的CD8+ T(C4)亚群分化，并在T细胞介导的细胞毒性、免疫正向调控及抗肿瘤免疫应答等通路评分上显著高于低DHA组。
图6 DHA 增强 CD8+T 细胞的细胞毒性程序并促进瘦型个体的 ICB 功效
总之，这些结果强调了微生物代谢物和多不饱和脂肪酸是免疫治疗反应的有前景的调节剂，揭示了微生物群-脂肪细胞-免疫细胞三者间相互作用在制定改进的癌症免疫治疗策略中的重要性，阐明了肥胖改善ICB应答的代谢机制，并提出了基于微生物代谢物的干预新策略。
参考文献
Tianying Tong, Xiaowen Huang , Lingxi Li et al. Microbial metabolite FAD mobilizes adipocyte lipid remodeling to enhance cancer immunotherapy efficacy. Cell Metab. 2026 Mar 3;38(3):565-581.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2025.12.012. Epub 2026 Jan 21.
