细菌、认知功能和肥胖之间的关系已经得到了充分证实，然而古菌物种的作用仍然研究不足。作者利用宏基因组测序和神经心理学测试，在一个发现队列（IRONMET，n=125）中识别了与认知功能相关的微生物物种。有趣的是，产甲烷古菌与认知功能的正相关性最强，尤其是史密斯甲烷短杆菌（M. smithii）。根据M. smithii的中位数中心对数比率（CLR）将个体分为低M. smithii组（LMs）和高M. smithii组（HMs），结果显示HMs组的认知功能更好，且肠道细菌特征独特（PERMANOVA p=0.001），表现为Verrucomicrobia、Synergistetes和Lentisphaerae物种水平增加，而Bacteroidetes和Proteobacteria物种水平降低。这些物种中的一些与认知测试成绩相关。这些发现在一个大规模验证队列（Aging Imageomics，n=942）中得到了复制。功能分析显示，在两个队列的HMs组中，能量代谢、丁酸代谢和胆汁酸代谢富集。在IRONMET队列中，通过CIL LC-MS进行的全球血浆代谢组学分析发现，HMs组中甲基组氨酸、苯乙酸、α-亚麻酸和亚油酸代谢富集，与3-甲基组氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、肾上腺酸和异胆酸水平增加相关。在Aging Imageomics队列中进行的非靶向HPLC-ESI-MS/MS代谢物分析中也发现了苯乙酸和亚油酸代谢，而靶向胆汁酸分析再次将异胆酸鉴定为HMs组中增加最显著的胆汁酸之一。在第二个验证队列（IRONMET-CGM，n=116）中，3-甲基组氨酸水平也与高强度体力活动相关。最后，从HMs供体进行的粪菌移植（FMT）改善了受体小鼠的认知灵活性，降低了体重，并改变了背纹状体中的短链脂肪酸、组氨酸、亚油酸和苯丙氨酸相关代谢物。M. smithii似乎与细菌生态系统相互作用，影响丁酸、组氨酸、苯丙氨酸和亚油酸代谢，对认知功能产生积极影响，构成了一个有希望的治疗靶点，以提高认知能力，特别是在肥胖个体中。
1、产甲烷古菌与更好的认知表现和特定的肠道微生物特征相关。
作者在IRONMET（n=125）队列中发现一些古菌物种与斯特鲁普颜色单词测试（SCWT-CW）和数字正序测试（DSTF）均相关（图1a、b），同时将队列分为两组，这一分组是通过计算患者粪便样本的宏基因组分析得到的史密斯甲烷短杆菌的中心对数比率（CLR）的中位数来计算的：LMs（低于中位数，代表较低丰度）和HMs（高于中位数，代表较高丰度）。接下来，作者评估了这两组的认知能力，并发现来自高M. smithii组（HMs）的受试者在斯特鲁普颜色单词测试（SCWT-CW）和数字正序测试（DSTF）中得分更高（图1e、f）。进一步分析肠道菌群结构发现，HMs组以疣微菌门（Verrucomicrobia）、协同菌门（Synergistetes）和慢球菌门（Lentisphaerae）为特征，而LMs组则富含拟杆菌门（Bacteroidetes）和变形菌门（Proteobacteria），网络分析显示M. smithii与产丁酸的瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）及颤螺菌科（Oscillospiraceae）形成共生簇，提示其通过调控细菌代谢网络间接增强宿主认知功能（（图1j、l）。
图1 与M. smithii组相关的肠道微生物特征和认知能力。
2、高M. smithii组（HMs）与丁酸、组氨酸、苯丙氨酸、亚油酸以及胆汁酸代谢相关。
KEGG通路分析，在两个队列的HMs组中观察到与能量代谢、丁酸代谢和次级胆汁酸生物合成相关的微生物通路富集（图2a、b）。HMs组的丁酸代谢通路（如丁酸激酶途径）显著富集，丁酸通过抑制神经炎症（如降低喹啉酸水平）和增强线粒体功能改善认知；血浆代谢组学进一步发现HMs组的3-甲基组氨酸（3-methylhistidine）水平显著升高，且该代谢物与高强度运动呈正相关，提示肌肉-肠-脑轴的潜在作用（图2c、e）。此外，次级胆汁酸代谢通路中异石胆酸（isolithocholic acid）在HMs组显著富集，其可能通过与Ruminococcaceae 互作或调节睡眠质量影响神经功能（图2f、g），而苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine）的升高则揭示了苯丙氨酸代谢的双向调控复杂性（图2j）。
图2与M. smithii组相关的功能和代谢特征
3、来自高M. smithii组（HMs）的人类供体的粪菌移植（FMT）对受体小鼠的认知灵活性、体重平衡和大脑代谢组产生影响。
为了验证作者的发现，作者对来自低M. smithii组（LMs）的11名供体和来自高M. smithii组（HMs）的11名供体的小鼠进行了粪菌移植（FMT）（图3a）。作者发现，接受来自HMs组患者的FMT的小鼠在逆转学习测试（RLT）中表现出更好的抑制控制和认知灵活性（图3b）。此外，接受来自HMs组的FMT的小鼠与LMs组相比体重显著降低，这表明M. smithii及其相关的微生物特征的存在也可能影响体重平衡（图3c）。
作者还对背纹状体进行了代谢组学分析，与人类血浆代谢组学发现一致（图2c-e），组氨酸的代谢产物尿刊酸在受体小鼠的大脑中成为区分HMs组和LMs组的最显著代谢物之一（图3d）。同样，与人类血浆代谢组学结果一致（图2c、d），接受来自HMs组供体的FMT的小鼠大脑中肾上腺酸增加，而苯乙酰谷氨酰胺的前体苯丙氨酸和谷氨酰胺则减少（图3d）。有趣的是，作者还发现HMs组小鼠大脑中短链脂肪酸丁酸和异戊酸的水平增加。基于SMPDB和KEGG的富集分析进一步突出了涉及肾上腺酸的α-亚油酸和α-亚麻酸代谢，以及苯丙氨酸/苯乙酸代谢，作为HMs组小鼠大脑中过度表达的两个主要通路（图3e、f），表明M. smithii 及相关菌群通过调节中枢代谢微环境直接作用于认知相关脑区，证实了古菌-菌群-宿主代谢轴的因果关联。
图3 古菌粪菌移植（FMT）对小鼠大脑认知和体重平衡的影响
总之，作者识别出了一种独特的微生物特征，其特点是古菌（M. smithii）的丰度增加，同时伴随着Verrucomicrobia、Synergistetes和Lentisphaerae门的其他细菌物种丰度增加，而Bacteroidetes和Proteobacteria的水平降低。这种特征与增强的认知表现相关，且独立于肥胖状态或年龄。此外，它还与丁酸代谢的富集以及血浆中3-甲基组氨酸水平的升高相关。这些发现表明，古菌物种，特别是史密斯甲烷短杆菌（（M. smithii），在调节肠道微生物群、改变细菌功能以及潜在影响肌肉-肠道-大脑轴方面发挥着关键作用。这为应对认知障碍提供了一种新方法，特别是在老年人和肥胖个体中。未来研究可探索靶向调控M. smithii（如益生菌或噬菌体）作为神经退行性疾病和肥胖共病的新策略。
参考文献
Fumagalli A, Castells-Nobau A, Trivedi D，et al. Archaea methanogens are associated with cognitive performance through the shaping of gut microbiota, butyrate and histidine metabolism. Gut Microbes. 2025 Feb 5;17(1):2455506.
