下一代活体生物治疗药物有望助力肥胖和代谢性疾病的治疗。在此，作者报道了一种新型抗肥胖益生菌候选菌株—Roseburia hominis_ 菌株。与健康体重对照组相比，肥胖受试者的粪便样本中该菌株的含量显著减少，且其丰度与体质指数（BMI）和血清甘油三酯水平呈负相关。在高脂饮食喂养的小鼠中，补充 R. hominis可预防体重增加以及糖代谢和脂代谢紊乱，预防脂肪肝，抑制白色脂肪组织扩张和棕色脂肪组织的“白色化”，并增加与健康体重相关的菌种的丰度。 R. hominis_的作用部分归因于其产生尼克酰胺核糖苷以及上调 Sirtuin1/mTOR 信号通路。这些结果表明，R. hominis_ 是开发下一代活体生物治疗药物用于预防肥胖和代谢性疾病的有前景的候选菌株。
1、 在肥胖受试者中，R. hominis 菌株含量减少。
与健康体重对照组相比，肥胖受试者中 R. hominis_ 的流行率也较低（图1d）。此外，在作者的研究队列中，R. hominis_ 的相对丰度与体质指数（BMI）和甘油三酯（TG）水平呈负相关（图1e、f），并且在MetaCardis队列中与体质指数（BMI）、甘油三酯（TG）和腰围呈负相关（图1g）。
图1 肥胖患者中R. hominis 的流行率和相对丰度
2、R. hominis预防了高脂饮食喂养小鼠的体重增加，并改善了其糖代谢和脂代谢。
接下来，作者评估了补充 _R. hominis_ 是否能够预防小鼠的饮食诱导肥胖。在第11周时，高脂饮食联合 _R. hominis_ 补充组（HFD-RH组）的小鼠体重和体重增加显著低于高脂饮食联合磷酸盐缓冲液（PBS）组（HFD-PBS组）的小鼠（图2（a-d））。HFD-RH组小鼠的体质指数（BMI）也显著低于HFD-PBS组小鼠（图2e）。与HFD-PBS组小鼠相比，HFD-RH组小鼠表现出更高的胰岛素敏感性和更低的胰岛素抵抗（图2（g-i））。
图2 R. hominis预防了高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠的体重增加和代谢紊乱
3、R. hominis减轻了高脂饮食喂养小鼠的脂肪肝和异常脂肪组织形态。
R. hominis的施用减轻了高脂饮食（HFD）诱导的肝脏中的脂肪积累和扭曲的组织结构（图3（a，b））。肝脏甘油三酯（TG）、脂肪肝、炎症评分以及血清中天门冬氨酸氨基转移酶（ASL）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平也观察到了类似的变化（图3（c–g））。这些结果表明，R. hominis的施用对HFD诱导的肝脏损伤具有保护作用。
图3 R. hominis减少了高脂饮食喂养小鼠的脂肪积累，并抑制了代谢组织的结构紊乱
4、R. hominis的补充改善了高脂饮食喂养小鼠的肠道菌群组成和代谢组
在第11周时，与对照组相比，高脂饮食联合 R. hominis_ 补充组（HFD-RH组）的Shannon指数呈现出增加的趋势（图4a）。β多样性分析显示，与HFD-PBS组相比，HFD-RH组形成了显著分离的聚类（图4b）。接受 R. hominis处理的小鼠中观察到某些对肥胖有益的菌种显著富集，例如 Faecalibacterium prausnitzii_、_Dysosmobacter welbionis_、Parabacteroides goldsteinii_和 Lactobacillus johnsonii_（图4（c，d））。相比之下，接受 R. hominis_ 处理的小鼠中致病菌（如 Olsenellauli_）的丰度降低（图4d）。相关性分析表明，有益菌的相对丰度与小鼠的体重增加、体质指数（BMI）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）呈负相关，而致病菌的相对丰度与这些指标呈正相关（图4e）。
图4 R. hominis的补充改善了喂养 HFD 的小鼠的肠道微生物群组成和代谢组
5、R. hominis通过代谢NAD⁺前体，预防了棕榈酸（PA）诱导的L-02细胞中的脂肪积累。
接下来，作者研究了 R. hominis 是通过何种机制对经棕榈酸（PA）处理的人正常肝细胞系L-02发挥预防肥胖的作用。作者发现，R. hominis 的条件培养基（RHCM），而非经热灭活处理的 R. hominis，能够显著预防由PA诱导的脂肪积累（图5（a，b），）。此外，RHCM还显著抑制了细胞内甘油三酯（TG）水平（图5c）。靶向代谢组学证实，RHCM（R. hominis 的条件培养基）含有更高水平的尼克酰胺核糖苷（Figure 5g）。尼克酰胺核糖苷（7.5 µg/ml）的处理能够预防由棕榈酸（PA）诱导的脂肪积累（Figure 5h, i）。
图5 R. hominis 的条件培养基（RHCM）通过分泌尼克酰胺核糖苷，预防了棕榈酸（PA）诱导的L-02细胞中的脂肪积累。
6、R. hominis和尼克酰胺核糖苷通过NAD⁺及其对SIRT1/mTOR信号通路的上调，预防了脂肪积累。
RNA测序（RNA-seq）发现在载体对照组与RHCM组之间存在1981个差异表达基因（图6（a，b））。KEGG富集分析表明，RHCM干预显著上调了与能量代谢和氧化应激相关的多个通路，例如mTOR信号通路、产热、氧化磷酸化、胰岛素信号通路、FoxO信号通路和脂肪酸代谢（图6c）。
正如预期的那样，R. hominis的条件培养基（RHCM）处理以及尼克酰胺核糖苷处理均恢复了被棕榈酸（PA）抑制的NAD⁺水平（图6（d，e））。RHCM处理和尼克酰胺核糖苷处理均可恢复被PA抑制的SIRT1的表达（图6（f，g））。
与正常饮食（ND）喂养的小鼠相比，高脂饮食（HFD）喂养的小鼠肝脏中NAD⁺水平显著降低，且SIRT1和mTOR通路受到抑制（图6（j–l））。补充R. hominis 显著恢复了小鼠肝脏中NAD⁺水平的降低以及SIRT1和mTOR的表达（图6（j–l））。
总的来说，这些结果表明，R. hominis 和尼克酰胺核糖苷可以通过激活NAD⁺/SIRT1通路来对抗脂肪积累。
图6 R. hominis和尼克酰胺核糖苷的预防作用依赖于NAD⁺及其对SIRT1/mTOR信号通路的上调
这项研究证明了在患有2型糖尿病的肥胖受试者中，R. hominis与体质指数（BMI）和甘油三酯（TG）呈负相关。同时证明了给予活的 R. hominis与减少体重增加、改善糖代谢和脂代谢以及减轻高脂饮食喂养小鼠的脂肪肝和炎症相关。R. hominis通过代谢NAD⁺前体以及上调SIRT1/mTOR信号通路，部分地发挥对饮食诱导的代谢紊乱的保护作用。R. hominis 可能是开发下一代活体生物治疗药物用于治疗肥胖和代谢性疾病的有前景的候选菌株。
参考文献
Huang W, Zhu W, Lin Y et al. Roseburia hominis improves host metabolism in diet-induced obesity. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2467193.
