2025年MTCT会议主题：模型引导新药研发（MIDD）插上AI翅膀。请各位同道积极推荐选题，以便于组委会遴选。联系邮箱：MTCT@drugchina.net，会议日期：6月20-22日，地址：上海张江。
为什么今年是这样的主题，听听选题会上的对话吧。
医药佳音：从最近的大事说起吧。2025年4月10日，FDA宣布计划逐步取消单克隆抗体疗法及其他药物开发中的动物实验要求，转而采用更高效的新型替代方法（NAMs），定量药理学有何作为？
组委会老师：FDA新政策刚一宣布，美国几家定量药理学公司股票大涨。例如，Certara和SimulationPlus公司，涨幅高达20%以上。简单地说，这相当于在动物实验中开展MIDD，减少或豁免部分实验，标志着药物评价体系的重大转变，有望加速药物研发进程、降低研发成本及药品价格。但是，这并非说，临床前的疗效和安全性的评价可以忽略，只是要采用替代方法。目前，最成熟的就是定量药理学模型化方法，生理药动学模型将成为利器，还将催生基于动物数据的模型化荟萃分析。
美国Certara公司和Medidata公司都建立了真实世界或历史试验的数据库产品，国内博佳公司也将历史试验数据和文献数据合并建成了Masup®，试验镜像数据可供给国内用于PBPK建模和合成外部对照等。
医药佳音：似乎有一个规律，每一次新药研发模式的战略变革，都有利于定量药理学发展。例如，2004年，新药研发出现瓶颈，FDA找出了症结，并发表政策白皮书 Innovation or Stagnation。办法之一就是提出基于模型的药物研发，简称MBDD，后来改称MIDD。为什么会如此？
组委会老师：这让我想起另外一件事。2015年1月，美国总统奥巴马宣布了“精准医疗计划”。定量药理学家听了，说，这不就是我们建模时寻找协变量么，例如，如果发现属于慢代谢型，使血药暴露增加，模型立马会算出合适剂量。
这也是定量药理学研究模式和理念决定的，道理很简单，科学发展到今天，我们已积累了大量的数据，又有利用数据的建模方法，为何弃之不用？
定量药理学是基于贝叶斯原理建模，认为不同的试验结论都是概率事件，曾经的研究与当前的研究都是呈现真实结论的发生概率，而且彼此相关，相互“借信息（borrow information）”。比如抛硬币，常识告诉我们真相，正面概率为50%。你本次仅抛了2次，如果均为正面，概率为100%，这叫巧合。如果另有100人也抛了2次，汇总在一起，概率接近真相。因此，我们不能仅考虑本人结果，忽视他人结果。同样，如果本人接着又抛了很多次，将本人不同时间的结果综合来看，结论也会接近真相。
以上提到的常识很重要，例如，模型结果应与药物机制、发病机制相结合，以减少巧合。另外，以浓度或暴露和效应为主要分析对象，允许我们合并和利用多源数据，诸如，体外与体内，动物与人体，国内与国外的数据。
实际上，定量药理学分析可概括为“做多求少 (do more for less)”，也就是，多借用以往数据，多建模和预测，做少量验证试验/实验，即将探索改为验证。这就是MIDD本质。
医药佳音：2025年1月20日，也就是春节前2周，DeepSeek R1发布，先是国外轰动起来，尤其在投资和金融界，然后多国领导人发表讲话，一场大潮兴起。AI太聪明了，各个行业都会面临变革，对于新药研发者，MIDD和AI如何结合？
组委会老师：最近，有一本书，叫着《征服市场的人》，实际上是量化投资人西蒙斯传记。这本译作是几年前出版的，作序者之一是梁文峰。那时，在量化资本行业以外，他的影响并不大。他写道：“作为后辈，能为西蒙斯的中文版传记作序，我感到十分荣幸。每当在工作中遇到困难的时候，我就会想起西蒙斯的话：一定有办法对价格建模。” 西蒙斯是个数学家，创办了一个公司，用数学建模的方法分析数据，再用模型代替人，做股票买卖的决策，而且非常成功。定量药理学家读这本书时，每每会惊叹不已。例如，我们专业的英文名称pharmacometrics（定量药理学），西蒙斯一度称自己的方向为moneymetrics，是否可以叫“定量金钱学”？两者描述模型的原理完全相同。原因是，我们这一套，就是人家教的。Sheiner教授说，非线性混合效应模型算法原理是Barr Rosenberg介绍来的。我在读这本书时，特别留意此人，果然发现了Rosenberg。原来，他是加州大学的经济学教授，开发了股票价格的预测模型，叫分层混合效应模型。1972年，Sheiner同Rosenberg等三人发表了一篇论文：Modelling of individual pharmacokinetics for computer-aided drug dosage, 被视为群体药动学的开山之著。量化投资公司赚钱既快又多，吸引了更多的数学家加入，让耗时的模型在不断进步，快速决策，这就出现了机器学习算法，这个进步比其他行业要早。这个阶段，他们的模型，仍同我们的长得很像。这段路，相信梁文峰也曾走过，再后来，便有了深度机器学习、神经网络等更智能化模型，直到DeepSeek成功。相比之下，定量药理学仍在苦苦挣扎，当加倍努力。
定量药理学分析的耗时，完全超出想象，不符合MIDD快速决策的要求。例如，20个健康人的口服药的PK数据，如果建立群体药动学模型，当然是机制或半机制的，如果“结构模型 + 随机效应 + 协变量”的组合，可能会接近1000个模型，形成一个模型探索空间。由于机制和模拟的要求，不能任由AI自由发挥。但是，让AI在定义的空间中，发现最优模型，是完全可能的。国外研究提示，大约在3小时完成建模。
再以简单的作图为例吧。我上传一张图片，让AI生成绘图代码，贴在Maspectra软件中，并改用自己的数据，结果与上传图片完全相同。
医药佳音：下面谈谈国际形势的影响。2025年4月2日，美国新政府实施所谓对等关税，直接开启中美贸易战。由于我国医药研发领域的专业计算软件，特别是定量药理学、临床药理学和生物统计分析软件，几乎都是美国产品。我国如何应对？
组委会老师：听说，这些软件代理商的电话被打爆了。实际上，有的国外软件在贸易战之前，就引起广泛议论。例如某软件，在中国的售价远高于西方，并且，每年加价幅度是西方的2-3倍。特别是，在学术版和企业版之外，又搞出了一个CRO版，明年直接加价300%，接近每年200万的天价。在服务业利润普遍下滑背景下，中国相关企业将难以承受，人们一直在问：弃之不用，可以吗？用替代产品，可以吗？监管部门的意见如何？
另外，装有国外软件的电脑是否能够联网？这是信息安全问题。国内已有多家用户反映，国外产品供应商知道自己的装机数，是否窃取了其他数据，不得而知。至少，具有重大价值的产品，要有防范。
由于生物医药研发为中美竞争行业，2025年4月24日，国家卫健委和药监局等七部门，联合印发《医药工业数智化转型实施方案（2025-2030年）》。看看这一段吧：“鼓励行业组织、监管科学研究基地、科研机构等开展医药数智化转型相关的监管科学研究，针对人工智能药物研发、医药制造计算机模拟与仿真、虚拟临床试验、真实世界数据应用、远程监管等领域，研究制定监管指南、指导原则、标准规范等，推动研究成果应用转化。”
对于医药工业软件和APP，七部门通知说：“研发推广人工智能（AI）药物发现和设计、计算机模拟与仿真等医药工业研发设计软件，以及制造执行系统（MES）、过程分析系统（PAT）、质量追溯系统等医药工业生产管控软件。”
七部门通知表明：
国产MIDD软件替代必定会得到国家的鼓励和支持。我们今年开展的定量药量学系统课程，基于国产软件操作，用户体验良好（见：拿什么献给你，我的 2025: 定量药理学课程）。
软件代码化，功能集成化等成为主流，并有AI支持功能。
由于数据标准化和自动化报告等功能要求，预计多数软件必将进行快速更新，甚至重写。这次MTCT上，如果有自动化报告等的软件小产品，欢迎分享。
试验数据采集和管理的EDC系统（APP）包括其中。
由于信息安全的原因，远程线上版运算将会受到限制，而单机版和内部服务器版将是主流。
医药佳音：近几个月以来，大事频发，对于MIDD来说，除以上所讨论的，还有其他大事吗？
组委会老师：2024年8月，FDA颁布抗肿瘤药剂量优化指南，这很重要。实际上，这是从操作层面，形成了MIDD的研究范式。诸如：定量药理学要早期介入试验，每个试验方案均应有PK和PD采样和分析计划；强调剂量优化贯穿整个临床研究阶段，其数据分析方法要能够利用已有的全部数据，否则其研究结论可能不会被接受。因此，定量药理学的群体法（PK-PD）成为首选的分析方法；早期试验都是适应性设计，基于模型决策，快速推进；关键性试验之前完成诸多PK影响试验（DDI，FE等）。而且，实践中，这种范式已在所有疾病领域实施。同期，我国CDE也出台了创新药剂量选择与优化指导原则，内容也很先进。
另一个重要事件，是FDA第一个AI应用于临床研究的指南。允许采用历史临床试验数据提供证据，主要内容包括：建立预测模型，用于临床药动学和/或暴露-效应分析；整合多来源数据，预测疾病进展；处理和分析来自真实世界，以发现临床终点，或效应大小；评价安全性：识别、评估并处理药物不良反应的上市后报告信息（见医药佳音：FDA 指南 - AI用于临床试验的时刻到了）。
医药佳音：我们来谈谈ICH M15吧。2024年11月，ICH M15发布MIDD指导原则征求意见稿，有何评价？
组委会老师：对于定量药理学发展来说，ICH能够撰写MIDD指导原则，本身就是一件大事。听说，最早是定量药理学的国际CRO公司推动的，这很了不起。ICH M15明确提到8种定量药理学模型，可以提供新药上市的证据。包括：群体药动学模型，生理药动学模型，剂量-暴露-效应关系分析（就是PK-PD），基于模型的荟萃分析（MBMA），定量系统药理学，基于智能体的模型（如CQT分析模型），疾病进展模型，AI/ML应用。
不足之外是偏于质量控制，文字力度还不如ICH E4的剂量-效应关系。另外，国内讨论太少，不像生物统计学界，仅是出台了一个E9修订版R1，全国至少有数百场以上的研讨会和宣讲会。我甚至没有听说过有关ICH M15的研讨会，没有声音的原因，可能与专业人员不多有关，但并不意味着这个指导原则完美无缺，恰恰相反，问题不少。例如，合成外部对照是具有协变量的定量药理学模型的重大应用价值，可用于儿科和罕见病试验，甚至所有早期试验，没有被提及。另外，虚拟临床试验也没有被提及。这次MTCT上，希望能够补上。
医药佳音：最后，也是每次MTCT的重点，就是MIDD实践中的经验分享和问题讨论。
组委会老师：国内MIDD的总体水平还是偏低的，这次我们还会邀请国际专家做报告，这也符合国家对外开放的政策。
基于PK-PD模型的暴露-效应分析是最重要的工具，不仅可优化剂量，还能发现目标人群，评价药品质量，甚至试验质量。例如，我们不止一次，通过E-R关系发现，试验质量可能有问题，最终果然查到原因，避免了重大失误。因此，E-R分析结论不能笼统概括为“没有暴露-效应关系”，结论要有原因解释，要有相互支撑的证据。
国内有多个药企到美国开展III期试验，遭到FDA拒绝，因为没有PK-PD分析，剂量选择缺少依据。我们还需要分享更多的案例，用以说明其重要性。
临床药理学和定量药理学从业人员，应提高统计学水平。临床药理学主导的关键性试验，将日渐增多。例如，涉及以暴露水平为主要指标的非劣效试验中，经常会发现有概念性错误。
总之，希望通过MTCT平台，国内同行分享经验，汲取教训，共同进步，以提高我国新药研发水平和效率。
The End