5th MTCT 讲者访谈 || 郑青山教授：变化中的临床试验范式

会议名称：第五届临床试验方法学论坛 (MTCT) 

会议时间：2025年06月20-22日

注册方式：详见 第五届临床试验方法学论坛 (5th MTCT) （第二轮通知）

5^th MTCT将在下月召开，今天组委会有幸邀请郑青山教授作访谈，回答几个大家关心问题。

MTCT：从往届来看，MTCT会议规模和影响力都不小，今年甚至有欧美人员报名，希望从线上参加，他们可能是中国留学生或访问学者。您最希望哪些人员参会？

郑青山教授：实际上，定量药理学是工具学科，从事生命科学研究的人，特别是生物医药专业，都会用到这个工具。大约是去年吧，“中国新药杂志”邀请专家撰文出专刊，不少CDE的老师参加了，我也写了一篇，说：建议CDE的审评专家，要像当年学习生物统计学那样，学习定量药理学。比如，药学，制剂，临床前药理与毒理等专业，临床相关专业，就更不用说了。通俗地说，血药比剂量精准，用血药浓度代替剂量分析。现在的问题是，一提到PK-PD，大家都觉得，这太专业了，这是别人的学科。我注意到，FDA专家有时讲课，经常换一种说法，如暴露-效应关系，或者干脆说量效关系，主要是让人听得懂，听得下去。

我们的教学也有问题，上来写一通公式，直接吓走一半听众。实际上，有了计算软件后，讲清楚基本原理，实用性地去学，也不算太难吧。

非要说哪些人来听，从推广学科的角度，当然是药企的老板和青年学者。有一次，我和国内一家大企业老板去CDE沟通研究方案，那个试验太难做了，结果用文献数据建模，找到了关键性试验的剂量，被CDE老师接受了。沟通会结束，刚走出电梯，她说了一句：我一定要重视定量药理学！巧的是，不到半年，该企业的另一品种，设计了3个组：高剂量、低剂量和安慰剂，也不听定量药理学的警告，为了方便，不去做PK采血，结果高剂量组出现安全性问题，低剂量疗效不理想，一时不知如何是好。项目经理是个优雅的姑娘，脱口说了一句：该来的，还是来了；该省的，还是没省。有了正反两个例子，这个企业非常重视发挥定量药理学的作用。

我不止一次听到，企业的临床药理学和定量药理学人员抱怨：平时不重视我，一遇到困难才想起我。这也说明，这个企业老板，还没有认识到MIDD省时省钱的价值，请来参加MTCT吧。按照MIDD范式，临床试验阶段，特别是早期阶段，一刻也离不开他们的专业支持。不信，你去翻翻FDA抗肿瘤药剂量优化指南。

MTCT：当前国内的学术会议较多，当然是好事，但是讲概念者偏多；通过实例讲方法、讲错误或教训者偏少。MTCT似乎避免了这一问题，现在是 MIDD + AI/ML，特别是AI/ML，如何讲清晰？

郑青山教授：MTCT通过各种途径优选讲题，甚至设立沙龙，通过讲述“我的故事”来突显会议主题。本次沙龙，亚宁博士等将讲述自己职业生涯中的精彩故事，涉及制药领域的精英人物，正是他们，定义了当今新药研发的范式。例如，Temple博士有一个媒体访谈，我花了100美元才可读到。原来，如今的快速审评、剂量-效应关系指南（ICH E4）、暴露-效应关系指南、临床非劣效试验、药物上市证据要求等，都是他提出或推动的，被媒体称为“现代FDA之父”。这样一群传奇人物，一同欢送亚宁博士，评价定量药理学，其背后的故事一定很吸引人。另外，在我印象中，亚宁还是最早探索机器学习（ML）应用于定量药理学的一批人。

拿我自己来说，实用性地学习了ML，甚至还配置了必要的硬件。依我的水平，谈谈体会，有的地方可以去做，不能走入歧途。我发现，对于定量药理学人员，在算法上ML似乎并非很难，只不过相互叠加，形成了算法网络。所谓激活函数和损失函数，对于我们来说，都是非线性算法的组成部分，只是换了个说法，梯度发现是两者算法的共同本质。最重要的是，AI/ML到底能帮到我们什么？

另外，历史试验数据库建设，实际上是建模的基础，高质量的历史试验数据将越来越重要。我经历的一个例子是：国内一个企业要做某病的疫苗，但不知道国人的病原体亚型，反而是国外公司在中国积累了数据。当中国公司向国外公司求助时，本以为是举手之劳，没有想到，对方开价100万美元，可想数据的重要性。有的医院因“销售”临床数据，受到伦理学质疑和挑战，而 AI基于这些数据所合成的高保真镜像数据，已在美国使用，其论文也已公开发表，这是可以借鉴的。

MTCT：最近，前谷歌CEO施密特说，美国公司的实践表明，AI压缩新药临床试验的时间是数量级的。这意味着，一个10年期临床研究，可能在1年内就完成了。作为美国总统和国防部科技顾问，他的这种特殊身份让人猜想，这种做法可能是战略性的，或者说，是一个全新范式。本次会议涉及这类方法吗？

郑青山教授：是的。施密特是科技精英，所言极是。据我了解，美国至少有50个临床试验证明了他的说法。

从定量药理学角度，这是完全可能的。实际上，临床试验开始前，文献数据和临床前实验数据，已能够建立药物评价的数学模型，即疾病进展模型 + 药理学模型 + 试验模型，模拟有效性、安全性和作用特点，优化剂量和试验设计。再通过小样本量的真实试验来验证或修正模型，快速进入关键性临床试验。需要说明的是，AI不能替代定量药理学，但AI能使分析效率提高。

从试验操作的角度，也是完全可能的，基于历史临床试验数据，AI可以撰写试验方案和总结报告，优选试验单位加速招募，合成对照组，实时数据分析，自动化监查，数据标准化，甚至合成外部证据等，这些并不困难。而且，美国FDA也出台了相关指南。不幸的是，就在本月，美国已对外禁用了最大RCT数据库，这是一个高质量的历史试验数据库。

从研究范式角度，施密特所说的，与传统CRO方式完全不同，有人称之为“逆CRO”或“反CRO”范式。采用里程碑支付费用，避免了各种原因的试验延迟或成本超支，而且在美国已成功实施。MTCT作为一个方法学论坛，以上新范式和新方法，都将在不同讲者的报告中体现。

MTCT：记得您在多个场合讲同一主题，特别关注暴露-效应关系。这一次也是相同的内容，有何偏重？

郑青山教授：以往讲的是正面案例，这一次讲反面的案例。请注意，暴露-效应关系是定量药理学的看家本领，也是研究核心，有人形容它“优点一箩筐”，诸如，灵敏，多源数据合并，令人眼花缭乱的桥接和外推等。用专业术语就是，建立PK-PD模型，模拟（分析）暴露-效应（E-R）关系，从本质上反映剂量-效应关系，为注册试验提供依据。当前，分析中存在不少问题，例如，一些反常的E-R关系，统统以“无明显暴露-效应关系”掩盖掉了。我经历的一些实例，颇具戏剧性，当E-R关系发现了试验质量问题和制剂质量问题，对方一般多不能接受，“我们试验执行团队是最好的”，吵成一团，最后发现，还是模型正确。

如果更进一步，某种类型的E-R分析实现了工业化，意味着大家用相同的方法和相同判断标准，获得结论，使研究具有可比性，像CQT分析那样，将会更为严谨。如果用合适的精密度估算一个样本量就更好了。这里多说一句，长期以来，临床药理学试验对此没有重视，如DDI，FE等比较性PK研究，都没有考虑用精密度估算样本量。如果用PK-BE去估算样本量，逻辑上不通。

另一个问题同样要重视，如何使结论更稳健，分析的灵活性不能牺牲结论的严谨性，因此要引入机制指标，要多选择历时性纵向模型，要多用MBMA生成模型评价标尺（scale）。

我一直坚持 “一个试验，两种分析”，即一个关键性试验，采用生物统计学分析和定量药理学分析，既可防止假阳性，也可防止假阴性。FDA最近有一个指南在征求意见，有近似的看法。