5th MTCT讲者访谈 || 许羚博士：临床药理背后的定量药理

会议名称：第五届临床试验方法学论坛 (MTCT) 

会议时间：2025年06月20-22日

注册方式：详见 第五届临床试验方法学论坛 (5th MTCT) （第二轮通知）

MTCT：你是资深的定量药理学和临床药理学专家，我们有两方面的问题。首先，请您谈谈有关定量药理学方面的。

许博士：大约是2003年吧，我第一次接触到NONMEM软件。记得是一个从美国寄来的包裹，里面有说明书，共5大本，另有一个光盘和几个软盘。没想到，导师将安装任务交给我，挑战还是不小的。只好硬着头皮，对着说明书，捣鼓了几天。拥有一款工具软件，是我们团队的梦想。因此，当运行自带的示例，提示结果完全正确时，当时的心情就可想而知了。

这么一说，20年过去了。后来陆续有一些软件，但是，综合来看，NONMEM仍是标准。不过听说，现在只有一个人在维护，让人心忧。现在的机会可能要轮到中国了，就拿我们团队来说，研究算法至少有30年的历史。现在有一帮年青人，多半从国外回来，正在借鉴ML新算法，旨在替换微分方程算法，让Maspectra^®的速度上去，让更复杂的模型也轻松上手。

现在学习定量药理学正逢其时，在算法上，我们有更多的理论和专家，可以通过不同途径解决问题。如果说有什么值得注意的，我的感受是坚持，困难总是比你想象的要多。坚持同智商一样重要，或者说，坚持就是禀赋。

MTCT：为什么在那么早期的时候，就能开展了那么多的定量药理学研究，并成功应用？

许博士：我们团队长期受孙瑞元教授和郑青山教授的影响，遇到问题喜欢说，“那就研究一下吧”，单就FDA的研究案例，就做了数千页的PPT。

2007年，我国实施“新药注册管理办法”，国内第一个创新药，我们就是采用暴露-效应关系优选了剂量。但是，PI不同意，认为我们的剂量大了，说，这个组的疗效不错，就选这个剂量吧。没有想到，CDE老师在审评时，认为模型的剂量更为合理，希望补一个小型的验证试验。得到审评的认可，我深受鼓舞。

另一个早期案例，是对一个产品进行动物转化PK-PD，外推人体剂量。当时国内没有此类研究，我们解决了临床的问题，药品发明人是个资深教授，他感觉十分神奇。这就像我们团队早期做MBMA时一样，凭原理去做，因为方法在国际上还刚起步。实际上，2003年FDA的暴露-效应关系指南中，都有相关原理的描述，只是没有关注到。我的意思是，要掌握定量药理学的基本原理，就会一通百通。

MTCT：有关临床药理学试验，似乎较为成熟，您同意这种说法吗？为什么经常说临床药理背后总站着定量药理呢？

许博士：时间长了，疑虑就越多。比如，对于创新药，我们到底要做几个DDI试验，做几个基于PBPK的虚拟试验。DDI临床研究分析数据分析后暴露增加了3倍，研究结论会说，后续试验要关注临床风险。到底有无风险，后续如何关注？总感觉不完美。好在，FDA近期在一个优秀指南中提出，最合适的数据分析方法，应该能够利用所有数据进行分析。也就是说，有效性试验数据要和DDI合并，不能分割开来，用群体法建模，基于临床暴露-效应关系来下结论，指导临床，才有更大价值。

同样，食物影响、特殊人群试验也是如此。这就提出一个严肃的问题，相同数据，在申报时要采用最合适的方法，且方法相对统一，标准相近，可复制，可重复，业内称之为工业化。采用交差的方式，“顺便做一下”，有时会产生严重后果。因此，临床药理学为定量药理学贡献了多种模型的协变量，或者说，定量药理和临床药理密切相关，不可分割。

还有，在关键性试验中，样本量较大，涉及研究中心多，往往不愿意进行PK采样，尤其是峰浓度。有的药物，比如抗生素，峰浓度数据又是必需的，如何操作？我们有一些成功案例，将在会上分享。此外，记得有一个试验，因服药和采样时间记录问题，浪费了30%的标本，这是个教训。这么一说，有MTCT平台就太重要了，可以彼此交流，这也是我本次分享的内容之一。

MTCT：行业有个说法，叫做“遇到难题何处去，定量药理顶上来”，那么对于新型药物或先进治疗产品，最大的难题是发现有效剂量。如果按传统的探索方式，有人算过，至少需要10年，定量药理学有何手段？

许博士：还是前面那句话，掌握了定量药理学基本原理，就可以找到答案。新型药物或先进治疗产品也是如此，细胞基因治疗、核酸类药、病毒载体类药，甚至核药，我们都遇到过。只是要做更多的研究工作，包括文献研究，旨在发现PK的标志物，FDA称之为暴露标志物。

我们知道，这类药物往往有共性特点，就是其作用机制相对清晰，往往有前期研究基础。现在问题是，如何采用模型化方法，利用好广泛的多源数据，找到PK标志物。一旦找到，其他问题将不再困难，说来话长，还是留在会上说吧。