作者：余竑敏 隋龙
单位：上海，复旦大学附属妇产科医院妇科
本文刊于:中华全科医师杂志, 2013,12(03): 166-168
细菌性阴道病(bacterial vaginosis，BV)是由于阴道内微生态平衡失调，产过氧化氢的乳杆菌的菌量减少，厌氧菌和阴道相关微生物以100～1000倍增长所引起一种众多微生物协同的无阴道黏膜炎表现的症候群。BV是妇科常见病，不仅有阴道不适症状，还能增加女性盆腔炎性疾病，导致不良妊娠及性传播疾病高发等结局。它在使用抗生素治疗后，不适症状获得暂时缓解，但也抑制了阴道正常菌群乳杆菌的生长，加剧阴道微生态的紊乱，从而导致BV反复发作。随着微生物分离鉴定与生物化学分析技术的发展，人们对正常人和BV患者阴道分泌物中微生物和生物化学成分进行了较深入的研究，认识了阴道微生态环境内菌群和分泌物生化成分的变化在BV发病机制起重要作用，因此恢复患者阴道菌群数量平衡，保持阴道的正常微生态环境，成为治愈BV的关键。
BV发病机制
女性阴道内的优势菌是能产过氧化氢的乳杆菌及寄生的厌氧或兼性厌氧的菌群所构成。正常状态下，宿主与菌群间共生或拮抗，处于平衡的微生态环境。BV患者的阴道乳杆菌数量减少，但目前仍不清楚导致乳杆菌减少的原因，也不清楚乳杆菌减少或缺失是BV的病因还是结局。BV患者阴道内相关微生物即厌氧菌、动弯杆菌和支原体等复杂微生物菌群增殖，使得阴道内pH值>4.5,黏蛋白酶和唾液酸水解酶增加，溶解阴道的保护性黏蛋白，导致条件致病菌在阴道内黏附生长。细菌生物膜是细菌在特定条件下形成一种特殊的细菌群体结构，生物膜结构使细菌体被自身分泌的多聚物包裹其中。BV发病率有上升趋势，国内感染率在15%～20%，常发生于性活跃的女性。性交后阴道pH值升高，导致致病性厌氧菌如加德纳菌大量繁殖，引起阴道微生物的生态平衡失调。然而在青少年和无性生活史的女性也发现了BV的存在，推翻了性行为是BV发病的必要前提。但是，对女性同性恋检查发现，BV患者的女伴更易感染BV。鉴于此，应该对患者的同性伴侣进行检查。BV的发生还受其他因素的影响，如阴道灌洗、放置节育环、经期、绝经期、吸烟、经济条件差及种族因素。
BV的症状及并发症
虽然10%～40%的患者处于无症状状态，但由于其阴道内存在大量的微生物，可在一定条件下导致上逆行感染，从而给广大女性的生殖健康带来极大的危害。有症状患者会出现典型的腥臭味，可伴有外阴瘙痒或烧灼感。患有假丝酵母菌或滴虫病的女性常存在阴道瘙痒或疼痛，但BV通常不具备这些症状。阴道窥器检查时可见较多灰白色稀薄、均质分泌物，且不黏附于阴道壁，阴道壁黏膜无充血的炎症表现。无论是否有临床症状，均可导致多种并发症，如早产、胎膜早破、宫内感染、异位妊娠、习惯性流产、不孕症、盆腔炎、输卵管炎、低体重新生儿等，严重影响妇女的健康。
BV病原菌检测及临床诊断标准
BV长期以来危害着妇女的健康，而有效治疗BV的前提是快速地对病原菌做出准确诊断。检测病原菌的常规方法，如细菌培养虽是微生物检测的金标准，所需时间较长，往往延误临床正确的诊断和治疗，鉴于绝大多数微生物的生长需要厌氧环境，阴道菌群中的微生物大部分不能用现有的培养方法进行分离和鉴定。随着现代分子生物学诊断技术的发展，为BV的早期快速诊断提供了更多的途径，现应用于临床的诊断的分子生物学方法有：克隆测序法、实时荧光定量PCR、荧光原位杂交与流式细胞仪相结合等方法。临床科研研究常运用的克隆测序法是利用细菌16S rRNA特异引物，获得细菌16S rRNA基因片段，随后对PCR产物进行变性梯度凝胶电泳分析。
临床常用的BV诊断标准有Amsel标准和Nugent革兰染色评分标准，各有优劣，现整理如下：
1．Amsel临床标准：
满足以下4条标准中的3条，其中第4项必备，即可确立诊断为BV：①阴道均质、稀薄、白色"泡沫"样阴道分泌物，通过阴道分泌物性状可区分BV患者与外阴阴道假丝酵母菌病及滴虫性阴道炎。②阴道pH值>4.5：正常阴道内pH值为3.8～4.2，诊断BV最敏感，但特异度低。③胺臭味阳性，由胺遇碱释放氨所致。④线索细胞(clue cell)阳性：即阴道脱落的表层细胞，细胞边缘不清呈锯齿状。
2．Nugent革兰染色评分法：
是诊断BV的金标准。根据阴道的三组优势菌分别为乳杆菌形态(革兰阳性大杆菌)、阴道加德纳菌或拟杆菌形态(革兰染色变异或阴性球杆菌)和动弯杆菌形态(革兰染色变异弯曲弧形杆菌)。总分是三组形态细菌分值之和，结果分为正常态(0～3分)、过渡态或中间菌群态(4～6分)和细菌性阴道病(7～10分)。
Amsel临床标准易于操作，临床医师可依据综合征直接处理，但此标准对阴道微生态组成并不能提供有效的信息，而且该正确率取决于临床医师有限的显微镜技术检测线索细胞及主观因素去诊断，不能有效排除其他重要病原菌如滴虫及酵母菌引起的感染。采用Nugent评分法可评估不同致病菌的菌量及其比例，可切实地反映菌群的失调，敏感性和特异性较高。然而，Nugent仅提供形态的信息，针对阴道微生态的组成帮助有限，所以通常用于研究。BV发病的高危女性一般有阴道pH值的略微升高、少量可见的线索细胞以及淡淡的异味等症状，诊断较困难，常采用Nugent评分法进行诊断。
BV的预防及治疗
BV治疗前，首先要排除生理情况或生活压力引起的阴道不适症状，通常女性雌激素随着月经波动，月经后常有阴道不适等主诉，而至门诊检测，治疗前先进行阴道分泌物检测，若阴道病原菌检查示正常，有研究主张不适症状治疗；若阴道分泌物发现有致病菌，通常予抗生素口服或局部使用阴道栓剂。
对于非BV，可采取单纯的预防措施，包括：①避免使用刺激性的洗液和肥皂进行阴道灌洗，建议温和的含水乳剂代替作为阴道卫生用品。②予以乳酸菌栓剂或中药制剂阴道使用，恢复阴道菌群的平衡。③建议患者使用避孕套，可降低复发率。
对符合BV诊断标准，被确诊为BV的患者，首选治疗措施是让患者口服甲硝唑400 mg，2次/d，共7 d。有研究显示5～7 d口服疗程的效果与连续阴道给药7～10 d的效果是相似的。甲硝唑属于抗滴虫及抗厌氧菌药物，能消灭阴道内的多种病原微生物，如果患者无法耐受口服甲硝唑导致的口腔异味，可考虑使用甲硝唑阴道栓剂，0.75%甲硝唑阴道凝胶，1次/d，持续5 d。在临床症状缓解率方面，甲硝唑口服400 mg，2次/d，维持7 d，与使用阴道栓剂500 mg的有效率相近，分别为74%和79%。
克林霉素阴道制剂可替代甲硝唑阴道制剂，适于甲硝唑局部皮试为阳性或过敏的患者，2%克林霉素阴道栓剂，1次/d，持续7 d或克林霉素300 mg，2次/d，共7 d。但克林霉素阴道栓剂可能削弱避孕套的保护作用，需要使用其他避孕措施。若患者的用药依从性比较差，则可让患者一次性口服2 g甲硝唑，虽然这种措施的依从性比较好，但是复发率比较高。此外，甲硝唑引起的不良反应不能忽视。有部分患者出现恶心、口腔感觉不适，头晕、眩晕、共济失调等中枢神经症状；有可能致畸，妊娠期应用甲硝唑需执行知情选择原则。哺乳期时，选择局部用药，尽量避免全身用药。当服用甲硝唑类药物时应避免饮酒，以防出现双硫仑样反应。
在2008年进行的Cochrane评估发现，约25%的孕期妇女在患BV后出现自愈倾向。在妊娠期未满20周前进行治疗可能会降低早产发生率，但尚需通过大样本量的试验进行证实。一般推荐治疗的方法有甲硝唑500 mg或克林霉素300 mg，2次/d，共7 d，但口服用药可能对胎儿造成不良影响，使用时需慎重，并不建议使用阴道栓剂以防上逆行性盆腔感染。
BV临床治愈标准是患者阴道分泌物检测能达到Amsel诊断标准的4项中少于2项。BV治疗后复发率高，及时随访不容忽视，患者有持续性阴道不适症状定期密切随访。
BV复发机制及治疗方案
近年来从随机对照试验中获得证据放置阴道内栓剂或口服甲硝唑及替硝唑能控制BV，但是随后药物停止后的复发率并没有改善，多达50%的女性在初次治疗成功后出现复发。复发性BV的定义为12个月内出现3次或3次以上的发作，治疗后3个月内出现复发。目前认为复发性BV是患者阴道内相关微生物再激活，而不是再感染。BV的初次治疗有80%～90%治愈率，但15%～30%的患者在治疗后3个月内复发，在一项6.9年的随访研究中发现52%的患者至少复发一次。
导致BV及复发的因素主要有阴道菌群产生了多种耐药机制，使得甲硝唑对部分BV患者疗效不佳。标准治疗方案虽然短期内消除临床症状，但不能清除细菌生物膜。治疗时加德纳菌及BV相关细菌的代谢停止，但停止治疗后再次缓慢复苏，生化失活的生物膜是病菌重新增殖，而并非新获得性的病菌产生的感染引起BV复发。Patterson等发现体外阴道加德纳菌生物膜形成使其对过氧化氢和乳酸耐受性增加4～8倍。研究显示，经甲硝唑治疗后，阴道加德纳菌仍存在细菌生物膜内，可能与BV发病和复发有关。Swidsinski等采用口服甲硝唑500 mg或莫西沙星400 mg治疗后，使用靶向荧光原位杂交探针技术检查，均发现阴道黏膜生物膜中病原菌仍持续存在。
性伴侣间的交叉感染也可能是BV复发的又一重要因素，加德纳阴道杆菌由性接触传染，女方患BV者，其性伴侣80%～90%从尿道中可培养出此菌。多数男性带菌者往往因无明显症状而忽视检查与治疗，却可能成为配偶反复感染的来源，尤其是对于用药后临床症状好转但阴道微环境未恢复的患者。所以对复发发作BV患者的配偶虽不需常规治疗，但应鼓励其进行检查，对带菌者应配合用药，目前这方面工作还有待于加强。
复发性BV的治疗难度比较大。现有治疗措施包括延长抗生素疗程，采取巩固治疗，不再采用单次用药，定期间断给药，特别是在月经期前后，目的是预防症状。首选方案是阴道用甲硝唑栓剂10 d，两周一疗程，共6个月。替代方案为开始用克林霉素栓剂治疗，之后在月经后用甲硝唑栓剂治疗，剂量及用法同前，但疗程延长至2个月。也有报道口服替硝唑500 mg，2次/d，为期2周，对治疗复发性BV有效。对患者治疗后进行3次随访，即治疗后的7～9 d，35～45 d，70～90 d，随访过程中发现治疗失败，可再次使用同一局部疗程也是针对早期感染阶段的复发BV的有效措施，如0.75%甲硝唑阴道凝胶，每周间断用药2次，连续6个月。
乳杆菌在保护阴道，防止致病菌定植方面起重要作用，能降低阴道pH值，产生乳酸，抑制致病菌的生长繁殖；青春期后随着雌激素水平不断升高pH值为3.8～4.4，有利于乳杆菌的黏附和生长，有拮抗病原体的能力。
基于阴道微生态在BV发病过程中的重要性，使用乳杆菌胶囊恢复阴道菌群平衡为治疗复发性BV提供了很好的途径。细菌生物膜的存在是BV复发的常见因素，联合使用阴道乳杆菌可使阴道内的菌群重建，降低BV复发率，早产、性传播疾病等并发症也随之降低。Cochrane评估分析了乳杆菌在BV患者中的使用，在口服甲硝唑片的基础上，阴道放置乳杆菌胶囊，可改变厌氧菌和需氧菌的比例，改善阴道菌群失调，短期效果明显，而无药物不良反应。在单纯感染的BV患者，常规治疗方法上联用乳杆菌胶囊，一个疗程后通过复查随访，疗效优于单独阴道用药，治愈率明显增加。
BV发病情况复杂，治疗时间长，且用药存在矛盾性，用药后病情改变多样化、患者用药与复查的依从性差，导致治疗规范化实施不佳，复发率居高不下，成为临床医生面临的一大难题。目前有关BV治疗的报道不多，其发病机制有待进一步研究，治疗方法也需多中心、大样本和长期的研究以提供循证医学的证据以指导临床治疗，控制BV的复发。
参考文献（略）
