消化道类器官（肠，胃）
消化系统(digestive system)作为人体八大系统之一，消化器官包括口腔、咽、食道、胃、小肠、大肠、肛门、以及唾液腺、胃腺、肠腺、胰腺、肝脏等，与消化摄食有关的器官协同工作，共同完成对食物的消化和对营养物质的吸收。在全球常见癌症榜的排名和发病率中，结直肠癌、胃癌分别位列榜单的第三位和第五位 [1]。作为最常见的消化道疾病，相关的发病机理治疗机制等一直是科学研究、药物开发和临床治疗关注的热点。
类器官作为一种新型研究模型的出现，能够研究在器官中细胞的相互作用、细胞与环境的相互作用、疾病如何影响细胞以及药物的互作等。尤其在2009年，荷兰科学家Hans Clevers团队成功将Lgr5+肠道干细胞在体外培养成具有隐窝状和绒毛状上皮区域的三维结构，也就是小肠类器官（small-intestinal organoids）。这是历史上最早被构建出来的具有一定生理学结构和功能的类器官。随后，Hans Clevers团队成功构建结肠类器官[2,3,4]。至此，对人类癌症研究的进展进入新的篇章。
（类器构建和应用推荐阅读前面几期公众号内容）
消化道类器官构建
类器官构建
消化道类器官大多直接从成体干细胞(ASC)产生。获取组织后，在体外条件下进行消化分离成单个细胞进行原代种板培养后，通常以基质胶作为支撑材料形成3D培养空间结构，并在含有细胞生长因子等特定培养基条件下，生长成为具有特定组织结构和功能类似的活的组织类器官。
2022年3月《人胃肠上皮组织类器官的构建与保藏操作指南》团体标准发布，为了规范人胃肠上皮组织类器官的构建与保藏，促进行业自律，制定了该类器官操作指南。该标准描述了从人胃肠道上皮活组织及其上皮起源的病变活组织提取上皮细胞构建类器官的原理、实验方法、传代、储存以及复苏方法[5]。
肠道类器官
人肠类器官细胞类型组成[4]
肠类器官（或类结肠类器官）可直接由多能干细胞和肠干细胞产生。首先应用激活素A驱动细胞进入中内胚层状态，然后对Wnt3a和Fgf4信号通路进行药理学上调促进生成肠道细胞。形成的类器官具有肠道的功能、生理学和组织，并维持结构中正常存在的所有细胞类型，包括肠道的隐窝绒毛结构。肠类器官以如此高的保真度再现了隐窝绒毛结构，除了体外研究，甚至已经成功移植到小鼠肠道中，因此被高度视为有价值的研究模型[6]。
肠道类器官模型已被充分应用到对肠道营养转运，药物吸收和递送，纳米材料和纳米医学，肠促胰岛素激素分泌和各种肠道病原体的感染等各方面的研究中。目前，肠道类器官被广泛用于包括炎症性(IBD)在内的多种肠道疾病的研究，这为肠道疾病治疗带来新的解决方案[7]。Gaelle等人为了更准确地再现体内肠道，开发了肠道类器官和免疫细胞的共培养物[8]。2022年7月，日本研究者首次报道肠道类器官用于IBD治疗，且患者恢复良好[9]。 同时，对小肠上皮吸收物质营养后的影响能力的研究也是目前的主要方向。Cai团队利用肠道类器官作为离体药物模型对膳食营养素的摄入影响进行研究，证实不同的膳食营养素对肠道类器官发育存在不同的影响[10]。
此外，对缺乏微环境、免疫、血管和神经系统等复杂条件下研究的局限性，芯片类器官模型这一新技术，也已经在肠道类器官与其他细胞类型（例如内皮细胞或免疫细胞以及蠕动）结合起来进行研究应用。
胃类器官
人类胃癌类器官
（图片由日本庆应义塾大学 T. Sato 提供）
胃类器官可由表达LGR5 的胃ASC产生，或者由PSC通过在三维培养条件下对FGF、WNT、BMP、视黄酸和EGF信号通路进行时间调控培养产生。胃类器官已能够成功被构建，并已被用作研究人类疾病的模型[11]。
在2014年Nadauld等研究人员调查研究弥漫性胃癌患者转移性肿瘤的TGFBR2基因的两个等位基因均发生突变，创建了 TGFBR2 表达被敲低的类器官，证明 TGFBR2 活性降低会导致体外和体内癌性肿瘤的侵袭和转移[12]。此外，Seidlitz通过人和小鼠胃癌类器官模型上的模拟研究，进一步了解各种靶向药物对胃癌的作用[13]。通过胃类器官进行幽门杆菌感染分析，可以进一步了解胃部对细菌感染机制[14]。胃类器官在药筛和基因型分析上的应用，可以有效的对病人进行精准治疗。
小结
自2009年小肠类器官的成功构建，开启了消化系统乃至整个类器官在各领域研究应用的发展进程。虽然传统简单的类器官无法真正实现完整的功能，但随着消化道类器官技术和研究的进步和深入，该技术的应用对理解消化系统疾病机制和进行药物研发愈发重要。
参考文献
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