中枢神经系统（CNS）药物的早期研究主要依赖于啮齿动物模型或体外细胞模型，而啮齿动物和体外培养的细胞都与正常的人中枢神经系统存在较大差异，因此通过传统实验方法得到的研究成果不能完全模拟神经系统的发育和疾病的发病机制。
脑类器官（Brain organoids）的应用为神经科学研究与发展提供了新的思路与方法。Shi Y等人在文章中详细介绍了近年来脑类器官技术的研究进展，并对该领域的局限性、应用及未来前景进行了讨论[1]。
2013年，由人类多能干细胞衍生出了三维类器官培养系统，开发出了各种离散但相互依存的大脑区域。同时概括了人类皮层发育的特征。因此命名为脑类器官。此外该研究证明了患者类器官中过早的神经元分化是一种疾病表型缺陷的根本原因。表明即使是最复杂的人体组织，3D类器官也可以概括其发育和疾病[2]。
脑类器官问世后，以脑类器官为模型进行疾病治疗方法探索的研究逐渐增多。2016年有学者以脑类器官为研究材料探究大脑发育及基因组的变化。概括了中期胎儿人脑的许多表观基因组特征，并发现了大脑发育的新的非甲基化特征[3]。
脑类器官相关的研究探索逐渐深入，Velasco S等人深入研究了中枢神经系统的发育环境，发现中枢神经系统复杂细胞多样性的可再生发育不需要由胚胎开始，终端细胞的建立是重要步骤，可以从不同的干细胞起源和生长环境中进行[4]。Trujillo CA等人通过研究发现，在人类大脑皮层模型中，结构化网络活动的发展遵循稳定的遗传规划。这一结果为研究和操纵网络活动在发育中的人类皮层中的作用提供了研究基础[5]。
人类大脑的结构相对复杂，血管在脑疾病中也占有十分重要的比重，Cakir B等人设计了异位表达人类ETS变体2 (ETV2)的hESCs。并发现hCOs（人类皮质类器官）中表达etv2的细胞有助于形成复杂的血管样网络，且血管化hCOs (vhCOs)获得了血脑屏障特征，这些vhCOs形成类似于产前早期大脑血管的血管样结构，它们为体外研究脑部疾病提供了一个强大的模型[6]。为了加速药物的开发进程，Chhibber T等人就中枢神经系统类器官或中枢神经系统药物开发筛选工具的应用这一问题进行了深入研究[7]。
近年来脑类器官研究技术逐渐成熟，2021年Dong X等人发现通过微移植建立皮层类器官的方法，并为人类大脑类器官治疗神经系统疾病的潜力提供重要的见解[8]。脑类器官的研究也开始向疾病治疗方向开展，如Revah O等人发现，移植的人类皮质神经元成熟并参与控制大脑行为。这种方法有助于检测患者来源细胞的大脑皮层表型，使发现Timothy综合征的个体神经元缺陷成为可能[9]。
大鼠大脑皮层免疫荧光[9]
脑类器官的构建研究已展现出助力关于人类大脑发育、疾病建模、药物发现、再生医学等研究的独特优势与重要潜力，近年来也获得国内外广泛关注。未来脑类器官技术将获得更多应用，为深入了解人类大脑疾病、推进药物发现、临床转化发挥更大作用。
[1] Shi Y, Wu Q, Wang X. Modeling brain development and diseases with human cerebral organoids. Curr Opin Neurobiol. 2021 Feb;66:103-115. doi: 10.1016/j.conb.2020.09.006.
[2] Lancaster MA, Renner M, et al. Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature. 2013 Sep 19;501(7467):373-9. doi: 10.1038/nature12517.
[3] Luo C, Lancaster MA, et al. Cerebral Organoids Recapitulate Epigenomic Signatures of the Human Fetal Brain. Cell Rep. 2016 Dec 20;17(12):3369-3384. doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.001.
[4] Velasco S, Kedaigle AJ,at al. Individual brain organoids reproducibly form cell diversity of the human cerebral cortex. Nature. 2019 Jun;570(7762):523-527. doi: 10.1038/s41586-019-1289-x.
[5] Trujillo CA, Gao R, et al. Complex Oscillatory Waves Emerging from Cortical Organoids Model Early Human Brain Network Development. Cell Stem Cell. 2019 Oct 3;25(4):558-569.e7. doi: 10.1016/j.stem.2019.08.002.
[6] Cakir B, Xiang Y, et al. Engineering of human brain organoids with a functional vascular-like system. Nat Methods. 2019 Nov;16(11):1169-1175. doi: 10.1038/s41592-019-0586-5.
[7] Chhibber T, Bagchi S, et al. CNS organoids: an innovative tool for neurological disease modeling and drug neurotoxicity screening. Drug Discov Today. 2020 Feb;25(2):456-465. doi: 10.1016/j.drudis.2019.11.010.
[8] Dong X, Xu SB, et al. Human cerebral organoids establish subcortical projections in the mouse brain after transplantation. Mol Psychiatry. 2021 Jul;26(7):2964-2976. doi: 10.1038/s41380-020-00910-4.
[9] Revah O, Gore F, et al. Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature. 2022 Oct;610(7931):319-326. doi: 10.1038/s41586-022-05277-w.
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