呼吸系统类器官（肺）
根据GLOBOCAN数据库，肺癌已成为2020年全球第二大常见癌症和癌症死亡的主要原因，估计有180万人死亡。多数国家，肺癌患者诊断后的5年生存率仅为10-20%，这迫切需要开发可靠的临床前模型和有效的治疗工具。肺癌的特点是其组织学、基因组景观以及对传统上难以在临床前模型中重现的治疗的反应具有高度异质性[1]。然而，3D培养技术的出现为重现体外个体化肿瘤特征和预测治疗效果开辟了新的视角。虽然肺癌类器官(LCO)领域仍处于起步阶段，但其前瞻性发展可能会带来药物测试和生物标志物识别的新策略，从而为肺癌患者提供更加个性化的治疗方法，同时避免对无反应者进行不必要的治疗。
以Rossant为首的研究者们于2012年首次通过人类iPSC构建肺类器官，并通过该类器官进行囊性纤维化(CF)疾病的研究[2]。通过5年的技术改良，Dye团队首次将基底细胞、纤毛细胞和棒状细胞等多细胞结构的肺类器官构建成功[3]。
肺癌类器官的研究应用[8]
肺类器官构建
肺类器官构建[3]
肺类器官可以由多能干细胞(PSC)或成体干细胞(ASC)分化形成，两种多能细胞的分化机制皆被研究。在个性化治疗方面，常用的是来自活检组织的ASC。在获得组织后，经过胶原蛋白酶-I消化，在体外条件获得单一细胞。再使用含有细胞因子的培养基，比如添加 FGF10 (500 ng/ml) 可使球体扩张并传代 100 多天[3]，并通过基质胶等支架进行3D培养和扩增分化，最终获得含有不同细胞的LCO球状体。球状LCO可以用于冻存建库，还可以再度分离成单个细胞并通过气液培养以形成气液交互模型(ALI)[4]。
通过PSC构建类器官步骤与使用ASC类似，区别在于PSC构建类器官需要多重分化。即从PSC到腹前体肠球体，再最终可分化为用于模拟人肺发育的LCO和用于探究上皮命运的芽尖祖细胞类器官两种[3]。
肺类器官的应用
LCO 在基础和转化肺癌研究中的应用[1]
LCO研究多用于药物开发和精准诊疗。以慢性阻塞性肺病(COPD)为例，通过利用香烟提取物对LCO的刺激。在转录组学的指导下，Wu团队的研究成功发现几种具有再生潜力的药物靶点[5]。而这为与吸烟相关疾病损伤修复提供潜在治疗方向。此外，由于新冠病毒的快速传播，为了加快研究疾病机理和新药开发，LCO高速发展。Han团队通过人类多能干细胞开发了一种LCO模型(hPSC-LOs)[6]。以hPSC-LOs作为新冠感染模型，研究者对美国食品药品监督管理局批准的药物进行了高通量筛选，证明药物对抑制新冠感染的有效性，从而确定候选的新冠肺炎治疗方法。
Kim研究团队根据患者组织建立LCO和正常支气管类器官，通过二代测序发现基因组不同的LCO的药物反应也随之不同，证明个性化LCO可以通过特异性药物检测对肺相关个性化医疗提供帮助[7]。
LCO预测靶药耐药研究[8]
在许多情况下，特别是原发性耐药患者，治疗反应或缺乏治疗的分子机制尚不清楚。因此，在使用精准医疗治疗肺癌时，迫切需要一种精确的方法来准确预测临床反应。Wang的研究团队建立了162个LCO生物库，摸索了LCO模型的成功率、纯度和实验稳定性；并通过研究表明，MSE衍生的类器官和其他体外模型是预测治疗临床疗效的潜在材料[8]。
LCO作为一种可以包含原始肿瘤的多组学特征并部分模拟患者肿瘤生理和药物敏感性特性的功能模型，还可以作为体外肿瘤替代品应用于新药的开发。
小结
“精准医学”的目标是根据个体情况制定疾病治疗方案。例如对于肺癌个体，目前的临床实践包括组织病理学诊断、肿瘤分期、靶向癌基因驱动突变（例如突变型 EGFR）的鉴定以及小分子靶药和生物标志物免疫检查点阻断疗法等。在应用到临床前，还需要填补重要的新知识空白是具有适当肿瘤微环境和免疫细胞的LCO培养物是否可以预测个体对免疫检查点阻断治疗的反应。虽然已有相关研究报道LCO与外周血自体 T 细胞共培养可行，但需要进一步验证。添加其他微环境成分可能会进一步完善 LCO 模型[9]。
“LCO生物库”将让实验室之间实现资源共享，为实验验证提供强大的支撑和加速效研究能[10]。希望不久的未来，研究者可以为肺类器官的提供更多构建方法、检测方法和临床相关数据，最终促进其进入常规临床诊疗。
参考文献
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