生殖系统类器官 
人体生殖系统是人繁殖后代，分泌性激素维持副性征的器官的总称。根据所在的部位不同，可以分为内生殖器和外生殖器两部分。男性内生殖器包括生殖腺、输送管道、附属腺体。男性生殖腺是睾丸；输送管道由附睾、输精管、射精管和尿道构成；附属腺体包括精囊腺和前列腺。男性外生殖器有阴茎和阴囊。
早前诸多生殖系统相关的疾病研究都是以动物为研究模型，而动物模型与人体的实际情况存在较大差别。类器官的出现与应用为生殖系统疾病的研究与模型构建提供了新的体外模型，可作为组织和器官的代用品，以弥补体外和体内的差距。
前列腺主要有腔内分泌细胞，基底细胞和神经内分泌细胞三种细胞类型，良性前列腺增生和前列腺癌(PC)是老年人的常见疾病，前列腺癌是确诊率排名第二和死亡率排名第五癌症类型。人的前列腺类器官可以来自良性前列腺组织，PC组织，患者来源的异种移植模型，多能干细胞诱导等方式。Gao等人从前列腺癌活检标本和循环肿瘤细胞中培养出7种完全特征化的类器官 ，成功再现了前列腺癌类型的多样性[1]。这些类器官表现出了类似的基因突变模式，其中，组蛋白甲基转移酶Zeste2(EZH2)的过度表达会导致前列腺癌细胞的增殖[2]。这些研究表明基因和信号通路的激活对前列腺癌生物学特征具有重要影响，可能有助于控制前列腺癌的生长和进展。
原位前列腺癌、三维类器官和异种移植物的组织学[1]
附睾对于精子成熟和男性生育能力具有重要作用，附睾的假膜上皮是由多种细胞类型组成的，包括最丰富的原基细胞和基底细胞。有研究证明这些细胞是多能或成体干细胞，为附睾生物学的研究开辟了新的领域。在三维条件下培养的单个附睾基底细胞可以增殖和分化，形成类器官[3]。基底细胞类器官为毒理学研究提供了独特的模型，基底细胞在体外保持着增殖能力，拥有维持干细胞储备的能力。使用三维类器官细胞培养技术，基底细胞不仅可以形成类器官，而且可以自我更新超过13次[4]。
睾丸负责调节干细胞增殖和分化过程，精子生成以及内分泌激素的产生[5]。体外培养睾丸类器官有支架构建和无支架培养两种方法。睾丸细胞能够在脱细胞的成人睾丸细胞外基质（ECM）上形成球状结构[6]。尽管这些结构的形态与人类睾丸不相似,但细胞中紧密连接蛋白的表达以及睾酮和抑制素B的产生表明了它具有类器官特征。Alves-Lopes等人[7]开发了三层梯度系统(3-LGS)来生成睾丸类器官。这三层包括在培养板的表面滴上一滴Matrigel作为第一层。然后，将大鼠间质和管状部分与Matrigel结合起来作为第二层。最后，Matrigel覆盖这两层。三层梯度系统允许睾丸类器官和球状管状结构的细胞重组，再现了睾丸龛的情况。这种睾丸类器官在结构和功能上能够模拟睾丸，可作为非常有用的模型系统来研究男性不育症和生殖细胞龛的机制、生殖细胞的功能以及生殖细胞之间的相互作用，以促进精子生成[8]。
体外按时间顺序排列的睾丸细胞类型的全部或组合的结构重组[8]
睾丸类器官还可取代动物模型用于疾病建模和高通量药物的筛选。Sakib[9]等人使用微孔聚合法成功地生成了人类睾丸类器官。睾丸类器官中的多种细胞间存在相互作用，包括生殖细胞、塞尔托利细胞、睾丸间质细胞和管周类肌细胞。其中塞尔托利细胞表达了两种紧密连接蛋白(claudin 11、occludin)。用邻苯二甲酸单(2-乙基已基)酯(MEHP)处理睾丸类器官后，生殖细胞自噬程度增加。
各种生殖类器官相继建立，男性生殖系统的发育过程以及生殖系统疾病的治疗方法研究逐步取得的重大突破。在整个生殖系统之中，类器官的应用为生殖系统的研究与发展提供了重要材料与新型治疗方式。
下一期的生殖类器官内容将详细介绍女性生殖系统类器官的发展与构建。
[1] Gao D, Vela I, et al. Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cancer. Cell. 2014 Sep 25;159(1):176-187. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.016.
[2] Puca L, Bareja R, et al. Patient derived organoids to model rare prostate cancer phenotypes. Nat Commun. 2018 Jun 19;9(1):2404. doi: 10.1038/s41467-018-04495-z.
[3] Cyr DG, Pinel L. Emerging organoid models to study the epididymis in male reproductive toxicology. Reprod Toxicol. 2022 Sep;112:88-99. doi: 10.1016/j.reprotox.2022.07.001.
[4] Pinel L, Cyr DG. Self-renewal and differentiation of rat epididymal basal cells using a novel in vitro organoid model. Biol Reprod. 2021 Oct 11;105(4):987-1001. doi: 10.1093/biolre/ioab113.
[5] Clermont Y. Kinetics of spermatogenesis in mammals: seminiferous epithelium cycle and spermatogonial renewal. Physiol Rev. 1972 Jan;52(1):198-236. doi: 10.1152/physrev.1972.52.1.198.
[6] Baert Y, De Kock J, et al. Primary Human Testicular Cells Self-Organize into Organoids with Testicular Properties. Stem Cell Reports. 2017 Jan 10;8(1):30-38. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.11.012.
[7] Alves-Lopes JP, Söder O, Stukenborg JB. Testicular organoid generation by a novel in vitro three-layer gradient system. Biomaterials. 2017 Jun;130:76-89. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.03.025.
[8] Richer G, Baert Y, Goossens E. In-vitro spermatogenesis through testis modelling: Toward the generation of testicular organoids. Andrology. 2020 Jul;8(4):879-891. doi: 10.1111/andr.12741. Epub 2020 Jan 9.
[9] Strange DP, Zarandi NP, et al. Human testicular organoid system as a novel tool to study Zika virus pathogenesis. Emerg Microbes Infect. 2018 May 9;7(1):82. doi: 10.1038/s41426-018-0080-7.
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