类器官系列知识(XXIV)-皮肤类器官自组装与毛囊新生的机制- 大数跨境

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类器官系列知识(XXIV)-皮肤类器官自组装与毛囊新生的机制

一米生物

2024-02-01

导读：我们将分多期内容分享传递更新类器官相关内容,建议收藏!

皮肤类器官自组装与毛囊新生的机制

据不完全统计，我国烧烫伤及脱发患者的人数超过2.6亿。如何促进皮肤及毛囊再生，为皮肤创伤和脱发患者提供新的治疗方式，是当前亟待解决的重要难题。类器官模拟不同器官和早期胚胎的形态发生过程，被广泛应用于发育和再生研究。近年来，鼠源和人源皮肤类器官被相继制作^[1,2]，但类器官自组装的驱动因素和细胞动力学变化机制尚不明晰。重庆大学雷明星教授团队于2023年通过解析皮肤类器官的自组装过程，揭示了力学-化学信号驱动细胞形态发生单位（morphogenesis competence units, CMU）在体外的发育机制，并发现多个CMU联合形成皮肤对毛囊新生至关重要。为皮肤和毛囊发育再生开拓了新的方向。

为了在细胞层面观察CMU在类器官发育过程中的动力学变化，作者成功构建了双光子激光共聚焦延时摄影平台。通过对类器官发育阶段进行连续观察，作者总结出了类器官发育过程中的4个阶段，即单独的CMU从极化期联合在一起形成合并的CMU的一系列过程。作者发现CMU合并的初始阶段，预合并部位的基底层表皮细胞突破基底膜，此后两个分离的CMU相互连接并形成平面皮肤。为了探索这一行为的发生机制，作者开展了一系列研究。

双光子激光共聚焦延时摄影平台与多个CMU合并过程中的

细胞流动性的变化^[3]

首先，作者通过调整真皮细胞和表皮细胞的比例来观察CMU形态发生的变化。结果发现，表皮/真皮细胞比例达到1:30时，CMU联合加速，然而将其移植于裸鼠的背部后，毛发再生效率却显著下降，作者认为过快的联合过程使得CMU丢失部分了促进毛发再生的因素。同样的，成年小鼠的皮肤类器官CMU的联合过程是延迟的，这也影响了移植后毛发再生的效率，因此作者得出结论：加速或延迟完成CMU联合都将干扰其发育成具备完整功能的类器官的能力。

CMU联合紊乱影响类器官移植后毛发再生效率^[3]

为了揭示CMU自组装行为背后的分子学机制，作者对不同培养时间点的类器官样本进行了单细胞测序。结果发现Mmp家族基因（Mmp9, Mmp13, Mmp14）在表皮基底细胞中显著增强。考虑到Mmp对细胞外基质的降解作用，作者假设这可能是打开CMU发育之门的“钥匙”，通过免疫荧光染色发现，Mmp在两个CMU之间联合的部位特异性高表达。作者进一步抑制了Mmp的蛋白功能后发现CMU不会进行联合，类器官发育会进入停滞状态，因此，作者推断Mmp的局部激活是皮肤类器官发育的必需条件。

Mmp参与CMU联合的起始阶段^[3]

通过多组学数据分析，作者进一步证实了Mmp受到Wnt10a的调控。由于整个培养体系中并未外源性加入任何化学诱导因素，因此Wnt-Mmp的激活应该是自发被激活的，这是一种内源性的调控模式。通过对CMU的基质硬度进行检测，作者发现CMU部位的力学硬度更高，物理层面力学硬度的变化激活了力敏感因子Yap1，Yap1的入核表达诱导Wnt/MMP的产生，进而驱动了CMU的联合过程。

力学硬度激活Yap驱动CMU联合^[3]

同时，Yap作为驱动皮肤类器官联合的核心因素，Yap的持续激活会打破整个皮肤类器官的构型，不利于皮肤类器官组装的平衡。Notch信号的过度激活促进表皮分化，抑制基底细胞的干性。Notch在合并过程之前控制了YAP1的激活。此外，作者也发现真皮细胞中的ROCK进一步促进了CMU细胞的有序联合。因此，当环境达到最佳条件时，CMU的自组装过程也达到了最佳状态。

基底层的Notch信号可以调节表皮细胞中YAP1的激活^[3]

这篇文章深入研究了皮肤类器官的自组装过程，揭示了一系列由力学-化学事件引起的组织形态改变并影响毛囊再生机制。这种自组装途径可能为解离后期皮肤前体细胞寻找重塑形态潜能领域提供新途径，为研究皮肤器官和其他器官形态发生提供借鉴作用。

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参考文献

[1] Lei M, Schumacher LJ, et al. Self-organization process in newborn skin organoid formation inspires strategy to restore hair regeneration of adult cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Aug 22;114(34):E7101-E7110. doi: 10.1073/pnas.1700475114.

[2] Lee J, Rabbani CC, et al. Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Nature. 2020 Jun;582(7812):399-404. doi: 10.1038/s41586-020-2352-3.

[3] Lei M, Harn HI, et al. The mechano-chemical circuit drives skin organoid self-organization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Sep 5;120(36):e2221982120. doi: 10.1073/pnas.2221982120.

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