肺泡是肺部气体交换的主要部位，也是肺的功能单位。患慢性支气管炎或支气管哮喘时，肺泡长期处于过度膨胀状态，会使肺泡的弹性纤维失去弹性并遭破坏，形成肺气肿，影响呼吸机能。在肺受到损伤后能否再生新的肺泡，与肺功能息息相关。肺泡壁主要由两种单层上皮细胞组成：负责气体交换的一型细胞和能分化成一型细胞的二型细胞——也就是肺泡干细胞[1]。肺部发生疾病时，一型细胞常常受损，从而影响肺的呼吸功能。在肺部损伤后，肺泡干细胞能否顺利分化成一型细胞，对于重建新的肺泡壁结构、恢复肺功能非常关键。
肺泡结构[2]
此前的研究表明，多种急性和慢性肺部疾病均与衰老相关。特别是患有特发性肺纤维化等疾病的老年患者，肺泡干细胞常常表现异常，肺泡无法再生，加重病情。因此，了解衰老如何影响肺泡干细胞的再生能力，对研究肺疾病的发病机制和开发有效的治疗方案至关重要[3]。2023年Zheng Wang等人对调节肺泡再生的机制和衰老对肺泡再生机制的调节作用展开了研究[4]。
肺泡再生调控机制[4]
在此次研究中，作者首先建立了能够与人类肺组织变化对应较为吻合的小鼠动物模型。经过对比分析发现，小鼠月龄12个月对应着人类40至50岁，超过12个月的小鼠的肺泡干细胞的分化能力发生显著降低，而40至50岁也正是人类肺功能逐步降低、肺相关疾病发生率显著升高的时期。
12月龄小鼠的AT2细胞在肺损伤后显示分化受损[4]
利用该动物模型，研究人员发现肺泡II型（AT2）细胞分化为AT1细胞的肺泡再生过程需要耗费大量的能量，其中AMPK（单磷酸腺苷活化蛋白激酶）信号通路的激活是肺泡干细胞分化的必要条件。肺泡干细胞内的能量主要是来自AMPK信号通路调控的糖酵解。在年老的小鼠中，由于肺泡干细胞无法激活糖酵解产生足够的能量，导致肺泡干细胞的分化能力显著下降，从而引发肺泡再生障碍。并发现应用小分子化合物激活细胞的AMPK信号通路，能够显著促进肺泡干细胞的能量代谢、修复肺泡再生功能。
AT2细胞的分化需要激活AMPK信号通路[4]
进一步研究发现，AMPK促进糖酵解产生能量是通过激活一种控制糖分解代谢的关键酶——PFKFB2来实现的。在年老小鼠的肺损伤修复过程中，肺泡干细胞内的PFKFB2无法被激活，导致细胞的糖酵解代谢能力和分化能力显著降低。利用转基因方法在年老小鼠的肺泡干细胞中激活PFKFB2，可以显著促进年老小鼠的肺泡再生。表明AMPK激活PFKFB2对人的肺泡干细胞分化具有重要作用。
AMPK信号介导的PFKFB2磷酸化是AT2细胞分化所必需的[4]
许多肺部疾病的发病机制和预后与肺部年龄相关的变化密切相关。肺部的衰老不仅受到与年龄相关的常见变化的影响，还可能因暴露于空气中的其他因素而加剧。干细胞老化与能量代谢紊乱有关。该发现表明，调节良好的细胞ATP供应与干细胞分化协调，最终实现肺泡再生。并证明，调节AMPK-PFKFB2信号可以修复老年AT2细胞的能量产生缺陷，促进老年肺损伤后的肺泡再生。随着老龄化人口的增加，了解这些涉及肺泡干细胞功能年龄依赖性退化的分子机制对于未来开发与衰老相关的肺功能下降和肺部疾病的新治疗方法至关重要。
参考文献
[1] Barkauskas CE, Cronce MJ, et al. Type 2 alveolar cells are stem cells in adult lung. J Clin Invest. 2013 Jul;123(7):3025-36. doi: 10.1172/JCI68782.
[2] https://openstax.org/books/anatomy-and-physiology/pages/22-1-organs-and-structures-of-the-respiratory-system.
[3] Verity R, Okell LC,et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Jun;20(6):669-677. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30243-7.
[4] Wang Z, Wei D, et al. Enhanced glycolysis-mediated energy production in alveolar stem cells is required for alveolar regeneration. Cell Stem Cell. 2023 Aug 3;30(8):1028-1042.e7. doi: 10.1016/j.stem.2023.07.007IF: 23.9 Q1 .
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