基于发育生物学及正常干细胞的研究及肿瘤异质性的现象，有学者提出了肿瘤干细胞学说，认为肿瘤中那些具有自我更新、多向分化和重建肿瘤组织能力的细胞是肿瘤干细胞，而且这些肿瘤干细胞是驱动肿瘤发生发展的原动力。
肿瘤干细胞是肿瘤组织中一个数目很小的亚群，具有不同的生物学特性，其他肿瘤细胞代表分化的肿瘤细胞，容易被药物或常规疗法杀死。这一理论的提出很好地解释了肿瘤异质性及肿瘤耐药复发现象，并在 1997 年由 Dick 研究组在急性髓系白血病中被首次证实[1]。随后在乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤和前列腺癌等中都被证实存在。值得指出的是，人们对于肿瘤干细胞理论也是有争议的[2]，有研究表明，某些组织可能不存在肿瘤干细胞[3-5]。肿瘤干细胞与分化的肿瘤细胞实际上并不是一成不变的。肿瘤干细胞实际上是一个处于特殊“状态”，即获得“自我更新和分化功能特性”（干性）的肿瘤细胞，因为分化的肿瘤细胞在外界微环境和内在因素的共同作用下也会获得肿瘤干细胞特性，这说明肿瘤干细胞具有可塑性[6-8]。
图1 肿瘤生长模型
肿瘤干细胞与正常干细胞的共性和差异
肿瘤干细胞与正常组织干细胞具有许多共同的特征，包括：
①数量极少；
②未分化或低分化状态；
③有自我更新能力；
④多向分化或定向分化；
⑤多能基因高表达；
⑥端粒酶活性高；
⑦具有特异性标记物；
⑧多个促进细胞分裂的特异信号通路被激活。
在通常情况下，正常组织干细胞的分裂分化是一个有序可控的过程，但肿瘤干细胞的分裂分化是一个无序不可控的过程。
肿瘤干细胞与细胞起源
有许多实验说明肿瘤的产生往往是由于正常组织干细胞中的抑癌基因的丢失或原癌基因的激活引起的，所以正常组织干细胞可以通过基因突变成为肿瘤起源细胞或肿瘤干细胞。例如 Clevers 研究组的实验表明，在正常肠组织的干细胞中抑癌基因丢失可以快速产生肿瘤，但在相邻的非干细胞中抑癌基因丢失则不会很快产生肿瘤[9]。
在其他组织中也有相似结果。上海交通大学高维强团队的工作阐明，在前列腺组织中，PTEN 抑癌基因在管腔细胞或者基底细胞中的丢失都会引起前列腺肿瘤的形成，但最终是由于管腔细胞的快速对称分裂形成前列腺肿瘤，重演干细胞的自我更新能力获得的过程[10]。
肿瘤干细胞与细胞分裂模式
由于肿瘤干细胞往往被认为起源于正常组织干细胞的基因突变，所以其干性维持也基本上遵循正常组织干细胞的模式。干细胞中存在对称和不对称分裂２种交替方式，精确调控组织正常发育。干细胞的自我更新能力赋予了其维持干细胞数量稳定的使命。在机体发育阶段或组织、器官损伤后的再生阶段，干细胞可通过对称分裂增加干细胞数量，从而满足组织器官形成或再生的需要。另一方面，干细胞又具有分化成特定形态和功能的终末端细胞的任务，干细胞的不对称分裂则可协调干细胞增殖和分化，使得干细胞在一次分裂后产生具有不同形态和命运的子细胞：其中一个子细胞保留干细胞形态和自我更新的能力并维持干细胞数量的稳定，而另一个子细胞则成为祖细胞并走向特定的分化道路，参与组织和器官的建成。干细胞对称和不对称分裂是干细胞干性维持的重要环节。简单地讲，正常组织的稳态取决于干细胞对称和不对称分裂的一个平衡，如果干细胞对称分裂过少，就会耗竭组织的干细胞库，从而导致正在修复的缺陷；反之，组织干细胞对称分裂过多，则会导致肿瘤的形成[10,11]。
图2 肿瘤干细胞（CSC）裂模式图
肿瘤干细胞与肿瘤形成
肿瘤组织含有不同类型的肿瘤细胞，不同的肿瘤细胞具有不同的分子生物学特性。肿瘤组织在细胞和分子水平上是不均一或者异质的，其中的一个亚群，所占的比例很小，但其具有很强的自我更新和分化形成完整肿瘤的能力，即致瘤性；而其他大多数肿瘤细胞不具有致瘤性。前者被称为肿瘤干细胞，是肿瘤发生及复发的根源，也是肿瘤治疗的关键靶细胞。
肿瘤干细胞与肿瘤转移
近年来许多实验分别揭示了上皮间质转化对肿瘤干细胞样细胞干性的促进作用[12]，并提出这是肿瘤转移和复发中的重要步骤。最近，高维强团队对 hTERThighNumb-/low 前列腺肿瘤干细胞样细胞进行表型分析，发现其相较于其他肿瘤细胞具有更强迁移能力，丧失上皮细胞标记物 E-cadherin 及 ZO1 等的表达，表达间质细胞标记物 Vimentin 及 N-cadherin 等，展示显著的上皮间质转化特征。通过抑制 β-catenin 信号活性降低 hTERThighNumb-/low 前列腺细胞上皮间质转化的特征，从而抑制肿瘤干细胞的功能，提示上皮间质转化和前列腺肿瘤干细胞的干性具有紧密联系[13,14]。
高维强团队创新性地构建了上皮间质转化荧光报告系统,用于从上市药物库中筛选对前列腺肿瘤转移具有抑制活性的药物。该报告系统由受 CDH1 基因启动子驱动的萤火虫荧光素酶元件以及受 VIM 基因启动子驱动的海肾荧光素酶的元件组成，能有效反映前列腺肿瘤细胞的上皮或间质细胞特性的状态。高通量筛选实验发现：常见的临床用于治疗口疮性溃疡的抗炎抗过敏药物氨来占诺(Amlexanox)是一个强效上皮间质转化抑制剂，对前列腺肿瘤细胞体外迁移能力、体内肿瘤形成以及转移有显著抑制效果。机制探讨实验发现氨来占诺通过下调 IKK-ε/TBK1/NF-κB 信号轴，进而抑制前列腺肿瘤细胞的上皮间质转化和肿瘤转移[15]。该项研究为靶向治疗前列腺肿瘤转移提供了新型候选药物，具有重要的临床转化意义。
肿瘤干细胞与治疗耐受
在对肿瘤的治疗过程中，人们发现化疗、内分泌疗法、放疗或常规疗法等往往只能杀死般的肿瘤细胞，而肿瘤干细胞由于它们自身的特性能够抵抗药物或常规疗法。例如，肿瘤干细胞具有很强的转运泵，能将进入细胞内的药物迅速泵出去而使细胞免于药物的作用。肿瘤干细胞具有上皮间质转化特征，也使它们能抵抗常规疗法而出现治疗耐受。
肿瘤干细胞具有逃避细胞凋亡、增强 DNA 损伤修复、变异的表观遗传调控、异常激活的促细胞分裂信号通道等途径，进而促使其在治疗后产生药物抵抗，快速生长，导致无法控制的状态[16]。
参考文献
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