女性癌症类器官研究系列
低级别浆液性卵巢癌类器官的培养技术
与前沿探索
1.背景
低级别浆液性卵巢癌（Low-Grade Serous Ovarian Cancer, LGSOC）是一种罕见的上皮性卵巢癌，约占病例的5%，通常病程较长，对化疗的敏感性低于高级别浆液性卵巢癌[1,2]。目前普遍认为LGSOC是逐步发生的，从良性浆液性囊腺瘤到浆液性交界性肿瘤（SBT），再发展为微乳头状SBT，最终发展为侵袭性LGSOC[1]。过去十年，研究人员发现LGSOC在临床行为、化疗反应性和分子谱方面表现出特殊性[3]。它作为一种罕见亚型，难以比较不同全身疗法的效果，缺乏足够的随机试验来建立标准治疗方法。因此，LGSOC的治疗缺乏统一标准，且在治疗方案的选择上存在不确定性[4]。
由于该疾病具有复杂的分子特征，研究和治疗仍面临诸多挑战。近年来，随着生物技术的快速发展，类器官作为一种新兴工具已被广泛应用。目前，研究人员已成功构建出LGSOC类器官模型。
2.低级别浆液性卵巢癌类器官构建流程
目前主要将患者来源的癌组织作为主要生物材料来源。将获取的癌组织放置在组织保存液中，4℃条件下运送到实验室。在无菌环境下，使用全自动解离仪消化处理。通过离心、过滤等方式去除红细胞和其他非目的细胞。计数后将细胞沉淀按照一定比例与基质胶混合，点种于培养板中。最后加入类器官培养基培养，使用全自动活细胞成像仪定期拍照、观察。在适当时间点进行传代或冷冻保存，以便开展下游实验（图1）。
图1卵巢癌类器官构建及PARIS药物检测流程[5]
3.低级别浆液性卵巢癌类器官研究进展
LGSOC类器官能够再现患者体内基因特征并且捕捉到内部异质性。LGSOC类器官检测到KRAS和BRAF等卵巢癌相关的体细胞突变。研究人员通过比较LGSOC患者的一个原发部位和三个转移部位类器官系拷贝数变异（CNV），发现同一患者的肿瘤病变都有丢失和增加的情况（例如X染色体丢失）以及仅存在于转移部位的拷贝数变化（例如LGS-1.2,3,4中17p的丢失）。这些CNV在肿瘤组织和类器官之间具有一致性，表明LGSOC类器官能够捕捉肿瘤进化过程中不同时间点发生的基因组变化[5]。
LGSOC类器官依据药物筛选指导患者个性化治疗，有效延缓病情进展并维持短期疾病控制。研究人员从LGSOC患者（IIIC期）的腹壁转移瘤中获取组织形成类器官，通过靶向测序证实类器官中存在活检组织中的ESR1突变变。基于该患者的基因图谱等要求筛选药物，包含12种单药和5种联合药物。根据基因组分析和检测结果以及肿瘤专家会诊，该患者于3月份开始使用氟维司群治疗，随之进行姑息性放射治疗，5月份联合使用依维莫司治疗。10月份病情进展导致右叶完全肺不张，停用氟维司群。11月份患者病情进一步恶化，停用依维莫司。总体而言，自开始使用氟维司群并且联用依维莫司以来，患者CA-125水平趋于稳定，疾病控制7个月，总生存期为11个月[5]。根据PARIS药物筛选结果，患者开始用依鲁替尼及阿法替尼以来，从临终关怀（无法进食、ECOG评分为3分及需要阿片类药物控制疼痛）到ECOG评分为1分，停止使用阿片类药物，病情稳定超过20个月[6]。
低级别浆液性卵巢癌类器官在个性化治疗、耐药机制研究和新药研发中具有广阔应用前景。低级别浆液性卵巢癌类器官可用于高通量药物筛选，指导个性化用药方案，预测药物敏感性和耐药性，并在疾病进展过程中动态监测治疗反应。类器官在优化治疗方案中具有重大价值，通过类器官筛选药物成功延长患者生存期并显著改善生活质量，还可用于评估联合疗法和新型药物的有效性，加速临床转化。
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