肿瘤类器官的进展
结直肠癌类器官
结直肠瘤是全球发病率第4和病死率第3的恶性肿瘤[1]，也是肿瘤类器官中开始研究最早和当下研究最火热的消化道肿瘤之一。在中国，结直肠癌仍然是最常见的消化道肿瘤之一。中国结肠癌和直肠癌患者5年生存率仅在50%左右。总之，结直肠癌发病率高，患者预后较差，给我国卫生医疗系统带来较大负担，是需要关注的恶性消化道肿瘤之一。
由于正常肠道组织的生长会影响肠癌类器官的生长，如何区分正常肠道组织和肠瘤组织是肠癌类器官培养的关键。约90%的肠癌存在WNT通路的突变，故肠癌类器官的培养基中无需添加WNT3a，而正常肠道类器官的生长中WNT3a则是必需的[2]。因此，通过不在培养基中添加WNT3a的方式能够实现将肠癌组织中的正常肠道和肿瘤细织进行分离。一项针对276例结直肠癌患者样本的全基因组分析研究发现，肠癌中超94%的基因突变均属于以下5种致癌途径之一：WNT、TGF-β、PI3K、RAS-MAPK和TP53。与人正常肠道组织类器官相比，存在这些突变的肠癌类器官能在缺少一些因子如WNT3a、R-spondin-1和EGF的情况下生长[3,4]。目前肠癌类器官的培养成功率为70%~80%，标本可来源于手术样本、活检组织或肠癌转移灶穿刺样本[5,6]。
类器官技术被广泛应用于人胃肠道肿瘤的机制探索和转化性研究中。Omer Yilma团队报道了基于结肠镜引导的小鼠远端结肠中黏膜注射的方法，该方法可实现快速有效地诱导原位肿瘤[7]。消化道肿瘤类器官与CRISPR-Cas9 技术的联合也被广泛应用在肿瘤发生和进展的基础研究领域[8-10]。
图1 小鼠AKP类器官和患者来源CRC类器官原位移植在
NSG小鼠中形成结直肠癌及其转移的验证[9]
多项结直肠癌类器官的转化研究结果表明肠癌类器官能够较好反映原位肠癌组织的基因组改变、分子特征以及放化疗敏感性。Joshua Smith团队建立了包含65例直肠癌类器官的生物库，并通过药物敏感性测试发现了肠癌类器官对5-FU和FOLFOX方案敏感性与患者的无进展生存相关；类器官水平对X射线的敏感性与患者接受放疗前后内镜下的肿瘤退缩程度相关[6]。章真和华国强团队建立了局部进展期直肠癌类器官的生物库（组织来源于Ⅲ期临床研究CinClare），并且用肠癌类器官面积变化法证明了直肠癌类器官对5-FU、伊立替康和X射线中任一处理的敏感性与患者新辅助治疗疗效高度匹配，准确性为84%[11]。Emile Voest团队的研究建立了35例转移性结直肠癌类器官（组织来源于前瞻性临床研究TUMOROID），并且发现肠癌类器官水平的伊立替康单药或者联合5-FU的敏感性与患者疗效匹配，但类器官对氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂治疗的敏感性与患者临床疗效不匹配[5]。彭俊杰和华国强团队建立了转移性肠癌原发灶及肝转移灶类器官生物库（n=50）并进行药物敏感性测试，结果显示同一患者肠癌类器官及肝转移灶类器官对FOLFOX及FOLFIRI化疗敏感性一致，并且类器官敏感性与患者临床疗效高度相关[12]。
除了上述肿瘤类器官敏感性预测患者疗效的回顾性研究以外，肠癌类器官也被用于前瞻性指导患者治疗方案的选择。Emile Voest团队的SENSOR研究是一项单臂、单中心、前瞻性临床试验，研究目的是评估在转移性结直肠癌患者中根据其肿瘤类器官药物敏感性来前瞻性指导患者靶向药物治疗选择的可行性[13]。主要研究终点为客观反应率≥20%。研究最终共纳入16例患者，其肿瘤类器官在培养成功后接受一组靶向药物包括vistusertib、capivasertib、司美替尼、吉非替尼、哌柏西利、阿昔替尼、gedatolisib、格拉吉布等处理后，对应患者根据筛选到的敏感药物接受相应药物的治疗。最终共有6例患者根据类器官药物敏感性接受了相应治疗，其中3例患者接受了vistusertib治疗，3例患者接受了capivasertib治疗，但相应患者在临床上并未表现出对治疗药物的敏感性[14]。
图2 SENSOR实验概述[13]
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