类器官系列知识(XXXXⅣ)-女性癌症类器官研究系列 | 卵巢透明细胞癌的培养技术与前沿探索

卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的特殊病理亚型^[1]。该亚型在发病率上呈现明显的地域和人种差异，我国约为9.7%，总体发病率占卵巢癌的5%~25%^[1]。OCCC常在早期被诊断，初次诊断时FIGO分期Ⅰ期的比例为45.0%~78.0%^[2]。早期OCCC的预后优于高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous carcinoma, HGSC），5年总生存率可达98.3%，5 年无进展生存率为 62.7%~92%；而晚期 OCCC 的预后明显劣于 HGSC，5 年生存率为 29.6%~45.5%，其主要原因可能与对含铂类化疗药物的不敏感性相关^[3,4]。

研究团队成功构建了卵巢透明细胞癌类器官系，能够重现患者肿瘤的基因组和转录组特征，并捕捉肿瘤内部的异质性。近年来，类器官药物敏感性测试作为个体化治疗的重要手段受到广泛关注。研究人员发现患者临床病程（包括铂类敏感、耐药和难治情况）与类器官的药物反应高度相关。

1.成功构建卵巢透明细胞癌类器官

研究团队基于卵巢透明细胞癌组织成功构建相应类器官系。具体方法：使用手术刀将肿瘤组织切成小块，经含有分散酶和胶原酶的组织消化液消化以获得目标细胞，随后将细胞重悬于基质胶中，并添加特定培养基进行三维培养，最终形成OCCC类器官^[5]。

表1卵巢透明细胞癌患者的临床信息^[5]

2.OCCC类器官的形态特征

不同病理类型卵巢癌类器官在形态上具有显著差异（图1）。OCCC类器官主要由扁平状细胞构成，胞质可见明显空泡化特征。相比之下，HGSC类器官呈乳头状分支结构，轮廓类似腺状突起；子宫内膜样类器官表现为腺样结构，细胞体积较小，表面趋于融合；而黏液癌类器官则失去典型腺状结构，外覆一层简单的非复层细胞，腔内常见黏液样内容物^[5]。

3.OCCC类器官有效筛选个性化卵巢癌药物

2020年，Nanki 团队成功建立可扩增的卵巢癌类器官（HGSC、OCCC、子宫内膜样），这些类器官不仅重现组织学亚型特征，还保留了原发性肿瘤的突变图谱及拷贝数变异。使用23 种FDA批准药物（如顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、去甲长春碱和托泊替康等）对卵巢癌类器官进行药敏筛选，结果显示OCCC类器官对常规治疗药物（即铂类药物、紫杉醇和奥拉帕尼）表现出耐药性^[6]。

2024年研究团队发现临床病程与类器官药物反应结果相关。患者CCC-2被诊断为IIIC期铂类难治性透明细胞癌，合并主动脉旁淋巴结转移。初期接受贝伐单抗、紫杉醇和顺铂的新辅助化疗三个周期，因出现蛋白尿和肾毒性，改用紫杉醇和卡铂两个周期。影像学显示肿瘤仍进展，患者随后接受间歇性次优减瘤手术，并在术后使用使用吉西他滨和卡铂辅助化疗。下一周期开始前患者出现黄疸，检查提示肿瘤快速进展，最终家属决定转为姑息治疗，两周后患者去世。手术期间获得的类器官（CCC-2）在药敏检测中对紫杉醇（AUC = 0.754）、卡铂（AUC = 0.610）和吉西他滨（AUC = 0.718）均表现出相对耐药（图2）。

1.叶栋栋，霍楚莹，吴斌，等.卵巢透明细胞癌分子特征谱研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(3)：375-380.

2.Shu CA，Zhou Q，Jotwani AR，et al. Ovarian clear cell carcinoma，outcomes by stage: the MSK experience [J]. Gynecol Oncol, 2015, 139 (2):236-241.

3.Gadducci A，et al. Clear cell carcinoma of the ovary: Epidemiology，pathological and biological features，treatment options and clinical outcomes [J]. Gynecol Oncol, 2021, 162(3):741-750.

4.Zhu C，et al. Clinical characteristics and prognosis of ovarian clear cell carcinoma： a 10-year retrospective study [J]. BMC Cancer, 2021, 21 (1):322.

5.Chen Lin Yu, et al. In vitro drug testing using patient-derived ovarian cancer organoids. Journal of ovarian research vol. 17,1 194. 2 Oct. 2024.

6.Nanki Y, et al. Patient-derived ovarian cancer organoids capture the genomic profiles of primary tumours applicable for drug sensitivity and resistance testing. Sci Rep. 2020;10(1):12581. Published 2020 Jul 28.