肿瘤类器官的进展
胰腺癌类器官
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其中胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)占据了胰腺恶性肿瘤的90%，且5年生存率仅有10%~20%。为了研究 PDAC的发病机制，2015年，Sylvia Boj团队首次用人PDAC样本建立了PDAC类器官的长期培养体系[1]，该体系体外培养的类器官仅表达导管上皮细胞的标志物，但并未表达其他两种细胞类型的标志物。将类器官种植于免疫缺陷的小鼠中则表现出胰腺上皮内瘤变样病变并进一步发展成浸润性肿瘤，证明胰腺癌类器官能够模拟肿瘤发生发展。高栋团队建立了84例患者来源胰腺癌类器官系，并进行转座酶可及染色质测序分析（assay of transposase accessible chromatin sequencing，ATAC-seq）测序及全基因组测序、转录组测序组学分析以及283种表观遗传相关药物和5种化疗药物敏感性分析，发现了具有潜在癌症驱动因素的调控性非编码突变，并揭示了药物敏感性相关的染色质可及性特征[2]。
图1 胰腺癌类器官的建立和表征[2]
除了使用胰腺癌组织进行类器官培养，还可以通过对正常胰腺组织类器官进行基因编辑来使其获得胰腺癌相关表型特征。2017年，Jonghyeob Lee等人在人类胰腺类器官中对PDAC的4个驱动基因KRAS，CDKN2A，TP53和SMAD4进行了过表达并利用此模型模拟PDAC的肿瘤形成过程[3]。利用类似的方法，Takashi Seino等人也通过CRISPR-Cas9技术对胰腺类器官中的PDAC驱动基因进行了敲除，并利用此模型在免疫缺陷的小鼠体内还原了从胰腺上皮内瘤变到腺癌的发展过程[4,5]。
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参考文献
[1] Boj S F, et al. Organoid models of human and mouse ductal pancreatic cancer. Cell. 2015, 160(1-2): 324-338.
[2] Shi X, et al. Integrated profiling of human pancreatic cancer organoids reveals chromatin accessibility features associated with drug sensitivity. Nat Commun. 2022, 13 (1):2169.
[3] Lee J, et al. Reconstituting development of pancreatic intraepithelial neoplasia from primary human pancreas duct cells. Nat Commun. 2017, 8; 14686.
[4] Seino T, et al. Human pancreatic tumor organoids reveal loss of stem cell niche factor dependence during disease progression. Cell Stem Cell. 2018, 22(3): 454-467.
[5]陈晔光.类器官及其应用[M]. 上海科学技术出版社. 2023.
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