类器官系列知识(XXXXXⅥ)-肿瘤类器官的进展之卵巢癌类器官

卵巢癌主要根据组织来源分类，临床最常见的是上皮性卵巢癌，占比约80%-90%，其余为生殖细胞肿瘤、性锁间质肿瘤等。上皮性卵巢癌是致死性的妇科恶性肿瘤，被大致分为两类。其中，Ⅰ型卵巢癌生长缓慢，包括低级别浆液性卵巢癌(low-grade serous carcinoma, LGSC)、黏液癌(mucinous carcinoma, MC)、子宫内膜样癌(endometrioid, END)和透明细胞癌(clear cell, CCC)；Ⅱ型卵巢癌进展迅速，主要是高级别浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian carcinoma, HGSOC)^[1]。卵巢癌的高死亡率很大程度上是由患者诊断时分期较晚和化疗耐药等因素导致。

2018年，Sarah Hill等^[2]利用22例高级别浆液性卵巢癌患者来源的肿瘤组织建立了33例卵巢癌类器官。这些肿瘤类器官来源于原发性、转移性以及复发性肿瘤部位提取的卵巢癌组织。同时，他们也从提取的胸腔积液中培养出肿瘤类器官，成功率接近100%。与其他肿瘤类器官培养组分相似，HGSOC 类器官培养基中也需要添加R-spondin-1，这表明该类器宫的生长是Wnt 通路依赖的^[2]。根据HE 染色发现 HGSOC 类器官与亲本肿瘤在形态学和细胞学上相似，亲本肿瘤和其产生的类器官都表现出广泛的核多态性以及突出的核仁和致密的染色质，重现了 HGSOC的细胞学特征^[2]。免疫组织化学染色发现类器官和亲本肿瘤在卵巢癌标志蛋白的表达上也相似。Sarah Hill 等通过探究33 例 HGSOC 类器官在同源重组和复制叉保护功能缺陷后发现，类器官中同源重组功能的缺陷都与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase, PARP)抑制剂的敏感性相关，因此 PARP 抑制剂可能是这些 HGSOC 患者的潜在治疗药物^[2]。

2019 年，Oded Kopper 等^[3]成功培养出涵盖卵巢癌所有亚型的类器官生物库，使得卵巢癌类器官研究取得重大突破。该研究小组利用32名卵巢癌患者的肿瘤组织建立了56 例卵巢癌类器官株，几乎覆盖了所有的卵巢癌亚型，其中2/3的类器官来自浆液性卵巢癌，成功率达到了65%。这篇报道首次涵盖了卵巢癌的4种主要亚型，成功培养出浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液癌类器官，且保留了原发肿瘤的基本特征。研究发现在培养基中添加皮质醇、毛喉素和神经调节蛋白-1因子能够显著提高卵巢癌类器官构建的成功率，但Wnt因子不是必需的^[3]。Oded Kopper 等通过对卵巢癌组织和类器官进行拷贝数变异分析发现，患者肿瘤的拷贝数在肿瘤和相应的类器官之间高度保守，说明卵巢癌类器官可以保留肿瘤的异质性^[3]。通过单细胞 DNA 测序分析发现卵巢癌类器官本身的异质性与原始肿瘤样本具有很大的相似性，表明类器官可以用作研究卵巢癌异质性的有效工具^[3]。此外，该研究利用56例患者的卵巢癌类器官，测试了类器官对卵巢癌临床治疗中常用的铂类与紫杉醇类等药物的敏感性，发现不同患者来源的卵巢癌类器官对药物的反应存在明显差异，显示出类器官对药物反应的多样化，反映了瘤间的异质性，同时表明卵巢癌类器官有望作为预测患者临床化疗疗效的临床前模型^[3]。

2020 年，Chris Witte 等^[4]利用23名卵巢癌患者的肿瘤组织建立了36例卵巢癌类器官株，这部分类器官保留了原始肿瘤病变的基因组特征，并反映了患者对新辅助卡铂联合紫杉醇治疗的反应。同时，这部分类器官能够反映不同患者遗传学差异，体现出了化疗和靶向治疗在不同患者间及同一患者不同病灶的药物反应异质性。

卵巢癌类器官样本来源不局限于活检样本或手术样本，胸腔积液中的癌细胞也同样可以用于构建类器官且成功率相对更高。培养成功的类器官经过DNA修复的功能性分析，可以准确预测患者对 DNA修复抑制剂的临床反应^[2,4]。同时，卵巢癌类器官也可以作为药物筛选的模型，通过分析患者来源的类器官对化疗药物敏感性的差异，来预测相应患者对特定药物的临床反应，从而选择患者的最佳治疗方案^[5]。通过构建患者来源的卵巢癌类器官，对于进一步深入地了解卵巢癌的发病机制、异质性和耐药性至关重要，并且对于确定新的治疗靶点和新药研发、患者用药决策方面都有着巨大的潜力。

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[3 ]Kopper O, De Witte C J, Lohmussaar K, et al. An organoid platform for ovarian cancer captures intra- and interpatient heterogeneity.Nat Med, 2019,25(5):838-849.

[4] De Witte C J, Espejo Valle-Inclan J, Hami N, et al. Patient-derived ovarian cancer organoids mimic clinical response and exhibit heterogeneous inter- and intrapatient drug responses. Cell Rep, 2020, 31(11):107762.

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[6] 陈晔光.类器官及其应用[M].上海科学技术出版社，2023.