肿瘤类器官的进展
胃癌类器官
胃癌是全球发病率第6和病死率第4的恶性肿瘤。目前，已证实可以通过手术切除标本、组织活检标本等途径获取胃癌组织并构建人胃癌类器官[1]。胃癌类器官建立的大致流程与肠癌类器官及成体干细胞来源的胃类器官相类似。肿瘤组织清洗、切碎并用消化酶消化。消化清洗后得到的细胞团块与基质胶混合并种植于孔板内，并加入含有多种生长因子的适合培养基进行培养。
胃癌类器官培养过程中需要应对的难点之一是正常胃上皮组织对胃癌类器官生长的影响。在培养过程中非肿瘤来源的类器官常常会过度生长，影响胃癌类器官的生长环境。这个现象的具体成因尚不明确，可能与肿瘤细胞更高的有丝分裂失败率所导致的细胞死亡有关[2]。解决这一问题的方法有如下几种：首先是根据肿瘤细胞的不同突变通过调整培养基成分对肿瘤类器官进行筛选。如许多胃癌存在P53通路的突变，这一突变特征可以通过加入MDM2抑制剂Nutlin-3进行筛选[3]；培养基中去除ROCK 抑制剂Y-27632可以富集RHO失调的类器官[4]；对于存在EGF受体通路突变的肿瘤去除EGF或EGF受体抑制剂也可以去除非肿瘤成分。此外，部分胃癌类器官与正常胃上皮类器官形态差异较大，可以通过人工挑选的方式进行去除。在类器官培养之前预先对组织消化的细胞进行流式细胞分选，分选后的肿瘤单细胞再进行类器官的培养也是一种类器官构建方法。但上述方法均会丧失部分肿瘤组织的异质性[3]。
图1 胃癌肿瘤类器官构建、筛选与鉴定流程[3]
胃癌类器官在研究肿瘤的发生、抗肿瘤药物筛选以及患者个性化治疗等多方面被广泛应用。Helen Yan团队建立了来自34例患者的胃癌原发灶及淋巴结转移灶的胃癌类器官生物样本库，该样本库包含不同分期胃癌以及几乎所有的胃癌分子亚型。研究者利用该类器官库对37种抗癌药物进行了敏感性测试，其中VE822等药物在类器官中的作用效果与患者临床中的实际效果相同，说明临床前基于类器官的研究有可能有助于患者临床治疗选择[1]。Nina Steele等人优化了胃癌类器官培养和药物筛选体系，在患者手术后5~6天内即可根据类器官对药物的不同反应获得个性化的治疗建议[5,6]。
图2 胃癌类器官预测个体患者肿瘤反应示意图[5]
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参考文献
1.Yan H H N, Siu H C, Law S, et al. A comprehensive human gastric cancer organoid biobank captures tumor subtype heterogeneity and enables therapeutic screening. Cell Stem Cell. 2018 23(6): 882-897.
2.Drost J, Clevers H. Organoids in cancer research. Nat Rev Cancer. 2018, 18(7):407-418.
3.Wallaschek N, Niklas C, Pompaiah M, et al. Establishing pure cancer organoid cultures; Identification, selection and verification of cancer phenotypes and genotypes. J Mol Biol. 2019, 431(15): 2884-2893.
4.Nanki K, Toshimitsu K, Takano A, et al. Divergent routes toward Wnt and R-spondin niche independency during human gastric carcinogenesis. Cell. 2018, 174(4): 856 -869.
5.Steele N G, Chakrabarti J, Wang J, et al. An organoid-based preclinical model of human gastric cancer. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019, 7(1):161-184.
6.陈晔光.类器官及其应用[M].上海科学技术出版社，2023.
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