类器官系列知识(XXXXXⅢ)-肿瘤类器官的进展之肝癌类器官

肝癌是常见的消化道肿瘤之一，在世界范围内发病率占恶性肿瘤第7位且病死率居第3位；在中国发病率居恶性肿瘤第3位，给我国医疗系统带来巨大负担。

肝癌主要是由肝细胞癌和胆管细胞癌组成。肝癌类器官可由正常肝脏类器官经过化学处理或基因编辑后转化为肝癌类器官，也可由患者来源肝癌组织经过体外培养形成。患者来源的肝癌类器官一般有两个主要来源:肝癌穿刺活检样本和肝癌手术样本。肝癌类器官培养成功率较低，手术肿瘤样本提取成功率为37.5%，活检标本提取成功率为26%。目前为了分离肝癌类器官与正常肝类器官，可在基础培养基中添加Y-27632和地塞米松，去掉R-spondin、Noggin和WNT3a等因子^[1]。Meritxell Huch 团队成功培养出8例肝癌类器官，并证明了肝癌类器官与原发肿瘤的基因组改变、分子特征和转录组特征与原位肿瘤相似，并且建立了类器官移植瘤模型^[1]。Markus Heim 团队从肿瘤活检标本中建立10例肝癌类器官，并证明肝癌类器官能保持原位肝癌的形态及肿瘤标志物的表达并保留肝癌的遗传异质性，可用于测试对索拉非尼的敏感性^[2]。此外，惠利健团队发现在人诱导肝细胞（human induced hepatocyte-like cell,hiHep）中过表达c-Myc基因能够模拟肝癌的发生，并且该模型可用于探索肝癌潜在的预防方法^[3]。

肝脏类器官已被广泛用于原发性肝癌的发生机制研究、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染模型建立及HBV感染相关研究中。肝癌类器官主要应用于肝癌患者的疗效预测、个体化治疗以及耐药机制的探索。一项研究表明PRMT6分子的过表达能够在肝癌类器官中减弱肿瘤的迁移和侵袭能力；而在正常肝类器官中用CRISPR-Cas9敲除PRMT6后对化疗和靶向药物的耐药性显著增加^[4]。众所周知，HBV 感染是原发性肝癌的危险因素之一。一项研究使用人类诱导多能干细胞建立了一种继承供体遗传背景的功能性肝类器官，并评估其在HBV感染模型建立和探索病毒-宿主相互作用中的应用，为研究 HBV 在肝纤维化和肝癌的发生机制中的作用奠定了基础^[5,6]。

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[6] 陈晔光.类器官及其应用[M].上海科学技术出版社，2023.