肿瘤类器官的进展
肺癌类器官
肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的最常见原因，其发病率和死亡率居于恶性肿瘤前列。我国大部分肺癌患者确诊时已处于中晚期，5年生存率仅为10%~20%。
多项研究表明，在治疗疗效方面，肺癌类器官表现出与患者临床疗效的高度一致性。在肺癌现有的以病理和基因等多组学特征为基础的精准医学决策体系的基础上，肺癌类器官模型以体外功能学模型的方式为精准治疗提供了更直接的决策因素，能够为难治性肺癌治疗方案选择提供更准确的意见。
Hans Clevers 团队在2019 年首次建立了肺癌类器官的长期培养方法，成功建立了18例患者来源的肺癌类器官。该研究中来源于肺癌患者手术切除和活检肿瘤组织的肺癌类器官保留了肿瘤组织病理学和肿瘤基因突变特征，可用于药物敏感性筛查、高通量药物筛选及个性化治疗[1]。
2020年7月，Carla Kim 等研究人员合作研发了一个利用正常肺类器官模型研究早期肺癌并探索和测试潜在治疗方法的平台。在此研究中，类器官被用于追踪由 KRAS 基因突变所驱动的肺腺癌发展过程中分子层面的变化。通过对比类器官和早期肺腺癌组织样本，研究者发现，类器官能够高度反映肺腺癌早期的分子改变。在小鼠模型或人体中，这些分子改变通常需要数月甚至数年才能被观察到，而使用类器官模型仅需7天。随后研究人员将KRAS 突变引入肺类器官的肺泡祖细胞中，利用单细胞 RNA 测序技术观察基因表达情况。结果表明，成熟肺泡上皮细胞标志性分子的表达水平显著下降，被认为是肿瘤进展的标志性分子表达水平显著上调。研究者认为这项研究为探索耐药性肿瘤治疗方式提供了新思路，早期肺癌类器官及肺类器官对于药物筛选及药物开发都具有重要的基础作用，而基于KRAS 突变的类器官可以促进对多种KRAS 突变驱动的肿瘤的研究，包括对 KRAS 通路抑制剂等候选药物的筛选以及新型药物的开发[2]。
2021年7月，王俊团队将微流控芯片与肿瘤类器官这两项前沿技术结合，显著提高了对肿瘤患者抗癌药物临床疗效预测的效率。研究者改进了肿瘤样本的处理方法，采用机械处理方法从手术切除和活检的新鲜肿瘤组织中培养出大量肺癌类器官(lung cancer organoids, LCOs) ，证实LCOs保留了亲代肿瘤的组织学与遗传学特征，并具有无限传代扩增的潜力。同时，团队开发了 InSMAR-chip,将其用于LCOs的高通量三维培养和分析。由于芯片上的微孔体积为纳升量级，大幅降低样本消耗量和培养时耗，仅在一周时间内完成药物反应的测试，并获得药敏结果。后续实验充分证明了这些药物测试结果与PDX和临床治疗结果高度吻合[3]。
图1.从肺肿瘤组织中培养出肺癌类器官（LCO）实验流程图[3]
肺癌类器官可以用于研究病因学、肿瘤发生、肿瘤转移、肿瘤耐药，并通过与肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblast,CAF)等其他间质或免疫细胞共培养研究肿瘤微环境，最终将与现有的多组学精准医学融合，强力推动肺癌的个体化精准治疗。
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参考文献
[1]Sachs N, Papaspyropoulos A, Zomer-Van Ommen D D, et al. Long-term expanding human airway organoids for disease modeling. Embo j, 2019, 38(4).
[2]Dost A F M, Moye A L, Vedaie M, et al. Organoids model transcriptional hallmarks of oncogenic KRAS activation in lung epithelial progenitor cells. Cell Stem Cell, 2020, 27(4):663-678.
[3]Hu Y, Sui X, Song F, et al. Lung cancer organoids analyzed on microwell arrays predit drug responses of patients within a week. Nat Commun, 2021, 12(1):2581.
[4] 陈晔光.类器官及其应用[M].上海科学技术出版社，2023.
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