肿瘤免疫治疗新挑战：类器官共培养模型如何破解TME异质性与疗效预测难题？

肿瘤免疫疗法利用免疫系统消除肿瘤并预防复发，是继手术、放化疗和靶向治疗后快速发展的新一代肿瘤治疗方法，具有巨大的临床应用前景。与手术、放化疗等传统治疗手段相比，肿瘤免疫疗法具有特异性强、不良反应少的优点。然而，临床实践中仍有一大部分肿瘤患者对免疫治疗不敏感，这可能与TME异质性密切相关。在肿瘤发生、发展过程中，TME与肿瘤细胞相互作用，共同介导肿瘤的免疫耐受，从而影响免疫治疗效果。尽管免疫系统可以通过肿瘤-免疫循环消除肿瘤，但肿瘤似乎最终会通过塑造免疫抑制微环境逃避免疫监视。因此，消除TME中的免疫抑制有利于恢复和重建人体正常抗肿瘤免疫防御能力，从而提高免疫治疗在内的各种抗肿瘤治疗的综合疗效。

与化疗相比，肿瘤免疫疗法缺乏合适的模型验证其疗效。目前，常用的人类肿瘤模型包括肿瘤细胞系和患者来源的异种肿瘤移植动物模型。肿瘤细胞系成本低廉，但在培养过程中遗传、转录和蛋白质组不断进化，导致原始肿瘤的遗传异质性无法再现。动物模型构建时间长、成本高，且对患者肿瘤亚群的植入效率有限，甚至可能发生特异性肿瘤进化而不能有效地模拟患者的致病过程。

近年来，以肿瘤类器官为代表的3D培养技术的出现为研究肿瘤进化及疗效评估开辟了新途径，已成为预测抗肿瘤药物反应的强有力模型之一。然而，免疫成分的缺乏限制了类器官作为预测免疫治疗的潜力。为了规避这些局限性，已经成功开发了肿瘤类器官与免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、脉管系统等共培养的新型类器官培养物，以解决肿瘤免疫治疗转化研究的主要需求^[2]。

图2 肿瘤类器官与免疫细胞共培养的应用与前景^[3]