肿瘤免疫疗法：从免疫检查点抑制剂到非特异性免疫调节剂

肿瘤免疫疗法是通过调节机体免疫系统增强其对肿瘤的攻击，主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），过继性细胞免疫治疗（adoptive cell transfer therapy，ACT），肿瘤疫苗和非特异性免疫调节剂四大类。

ACT是通过分离人体免疫细胞，再将体外激活或基因修饰的免疫细胞过继回输至患者体内，从而增强抗肿瘤免疫应答的一种治疗方式。截至2024年11月，全球获批上市的免疫细胞治疗产品共有16项，其中嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-Tcell，CAR-T）14项、T细胞受体T细胞（T cell receptor-T cell，TCR-T）1项、TIL细胞1项，主要涉及血液系统肿瘤，恶性黑色素瘤和滑膜肉瘤。但无论哪种ACT在实体瘤方面的治疗效果仍不尽如人意，主要归咎于以下几个因素，分别为肿瘤靶点特异性，TME免疫抑制，免疫浸润，持久性，脱靶效应等。目前已研发多种策略解决上述问题，如筛选特异性更强的肿瘤靶点，包括肿瘤新抗原（neoantigen）；利用细胞因子或趋化因子诱导免疫细胞干性分化，并增强其浸润及持久抗肿瘤能力；ACT联合放化疗，ICI等进一步提高疗效；采用逻辑门策略或装载“安全开关”尽量避免毒性作用等。虽然细胞疗法还有许多瓶颈亟待突破，但也从中看到了其临床应用的潜力，尤其是在个性化精准医疗方面，为患者提供了新的希望和治疗选择。

肿瘤疫苗是一类用于预防或治疗肿瘤的生物制剂。其利用肿瘤抗原激活免疫系统诱导机体对肿瘤产生免疫应答，达到控制或清除肿瘤的目的。根据肿瘤疫苗的来源，可分为肿瘤细胞疫苗，DCs疫苗，蛋白质疫苗，肽疫苗，核酸疫苗（DNA疫苗或RNA疫苗），病毒载体疫苗等。大多数肿瘤疫苗目前还处于临床前研究或临床试验阶段，已通过上市批准并应用于临床的肿瘤疫苗为数不多，仅有Gardasil、Cervarix、CIMAvax-EGF、Provenge、Imlygic等。近期LK101成为中国首个获批进人临床试验的个性化肿瘤新抗原疫苗，同时基于肿瘤新抗原的mRNA疫苗mRNA-4157/V940与默沙东的抗PD-1疗法Keytruda联合疗法治疗高危黑色素瘤也获得了 FDA的突破性疗法认证，这可能预示着全球首款基于肿瘤新抗原的mRNA疫苗有望获批。可见，肿瘤疫苗在癌症治疗领域展现出巨大潜力，但如何克服肿瘤的高度异质性和复杂的肿瘤微环境，延长疫苗的长期免疫记忆，减少生产成本等都是需要攻克的难题。

非特异性免疫调节剂是通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，达到治疗肿瘤的目的。非特异性免疫调节剂包括干扰素，白细胞介素，卡介苗，胸腺肽，胸腺素，多糖类药物等。

图2 ACT疗法、癌症疫苗和免疫检查点抑制剂能恢复或增强抗肿瘤免疫反应。^[1]

肿瘤免疫疗法已然成为肿瘤治疗的生力军，虽然还面临着不良反应，生产周期，治疗成本等问题，但不断迭代的生物技术以及个体化组合疗法的不断进步共同推动这个领域向更高层次发展，让未来的癌症治疗更加安全，有效和个性化。类器官模型则通过真实模拟人体微环境为临床前评估肿瘤免疫疗法的安全性和有效性提供必要的实验平台^[2]。