肿瘤的耐药问题是癌症治疗中的一个重大挑战，目前学术界针对肿瘤耐药性的临床前研究取得了一定的成果，但并未实现突破性的临床转化。肿瘤耐药机制包括新基因突变、表观遗传改变、代谢重编程、肿瘤干细胞特性、药物外排上调以及微环境因素等。肿瘤类器官作为一种新型的肿瘤研究模型，保留了大量亲本肿瘤组织中的耐药特性，不仅有助于更进一步阐明肿瘤耐药分子机制，而且为个体化精确治疗提供了可能。
图1 耐药肿瘤类器官的不同建模程序。[1]
目前有大量证据表明肿瘤干细胞（cancer stemcels，CSCs）在肿瘤耐药中扮演了关键角色。CSCs中MAPK、Hippo-YAP、Hedgehog等信号通路异常激活，导致其抗凋亡能力以及DNA损伤修复能力显著提升。Usui等使用结直肠癌患者的肿瘤组织建立类器官模型，Hedgehog信号抑制剂处理后，与Notch和Wnt信号抑制剂相比，类器官的细胞存活率降低。Hedgehog信号抑制剂与传统化疗药伊立替康或奥沙利铂联合治疗较单用每种抗癌药物更能降低肿瘤类器官的细胞存活率，阻止了结直肠癌细胞系HCT116和SW480的克隆形成。同时Hedgehog通路抑制剂通过下调转录因子GLI-1的表达，实现对干细胞标志物c-Myc，CD44和Nanog的表达抑制。
此外，Ukai等建立了患者来源的胃癌类器官以及正常胃类器官，并使用逐步增加5-FU浓度的方式诱导这些类器官获得耐药特性，成功收获了4个对5-FU具有抗性的胃癌类器官。对这些类器官进行基于微阵列技术基因表达谱分析，明确与5-FU代谢相关分子的分析具有显著变化。通过对比正常胃类器官、5-FU耐药类器官及亲本组织的表达谱，KHDRBS3基因被认为在5-FU耐药中起到重要作用，可能通过调节CD44变异体的表达促进肿瘤获得干细胞样特征。
图2 肿瘤干细胞的药物耐药机制。[2]
Xian等建立了153例原发性肝癌来源的患者来源肿瘤类器官队列，与构建患者源性异种移植模型（PDX）相比，肿瘤类器官显示出更高的成功率，并且所需构建时间更短、肿瘤体积更大、血管侵犯及AFP水平更高，其同时发现晚期阶段的肿瘤以及干性和增殖相关基因上调的肿瘤组织与肝癌类器官的建立成功率显著关联。通过分析获得性索拉非尼耐药的类器官，其发现干细胞性和上皮－间充质转化（EMT）相关基因集上调，而肝发育性和肝特异性分子相关基因集则下调。针对mTOR信号通路的治疗在处理获得性索拉非尼耐药的 HCC 类器官时有效，在获得性索拉非尼耐药的 HCC类器官中上调的基因与不良预后有关。
Majc等使用患者来源的肿瘤类器官探究了胶质母细胞瘤对于包括放射治疗与化疗在内的标准治疗方案的抵抗机制。在此研究中，他们首先构建了源自患者脑胶质母细胞瘤组织的肿瘤类器官，通过转录组测序发现胶质母细胞瘤类器官能够反映亲本肿瘤组织的复杂性和异质性。令人惊讶的是，在体外模拟放疗和替莫唑胺治疗后，未观察到对肿瘤类器官的存活率或侵袭性有显著影响，但是在转录水平和蛋白水平方面观察到了E3泛素蛋白连接酶MDM2、周期依赖性激酶抑制因子1A（CDKN1A）以及丝氨酸/苏氨酸激酶ATM和ATR的上调，显示放化疗触发了DNA损伤应答机制，表明肿瘤类器官复现了DNA损伤修复机制在治疗抗性中的作用。
从结直肠癌、胃癌、肝癌到胶质母细胞瘤，肿瘤类器官正一步步揭开耐药的“黑箱”。它们不仅保留了患者肿瘤中真实的干细胞特征、信号通路异常和DNA损伤应答机制，更以比传统模型更高的建模成功率、更短的周期，为筛选逆转耐药的联合用药方案提供了前所未有的平台。尽管从实验室走向临床还有距离，但一个清晰的趋势已经显现：谁能用好类器官这一“替身”，谁就可能率先破解肿瘤耐药的死结。未来，当我们再次面对“药越吃越没用”的困境时，或许只需在培养皿里先试一遍——让耐药无处可逃，让治疗真正“量体裁衣”。[3]
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参考来源
[1] Yang C, et al. Modeling methods of different tumor organoids and their application in tumor drug resistance research. Cancer Drug Resist. 2025 Jul 1;8:32.
[2] Chai C, et al. Targeting cancer drug resistance utilizing organoid technology. Biomed Pharmacother. 2023 Feb;158:114098.
[3] 马飞.恶性肿瘤类器官标准化建设与应用[M].清华大学出版社，2025.
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