类器官系列小知识（Ⅰ）- 大数跨境

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类器官系列小知识（Ⅰ）

一米生物

2023-08-17

导读：我们将分多期内容分享传递更新类器官相关内容,建议收藏!

类器官起源发展及特性

类器官（Organoid），是将具有多能性的细胞进行3D培养，在体外通过组织工程和干细胞技术构建而成，具备模拟真实器官的结构和功能特性的微缩版器官。其培养来源主要为：体细胞、成体干细胞（包括祖细胞）或多能干细胞。

类器官发展历史

类器官的研究起源可以追述到20世纪初的一个发现。1907年，美国科学家H.V. Wilson发现机械分离的海绵细胞可重聚集并自组织成为新的具有正常功能的海绵有机体。

类器官发展史

（来源DOI: 10.1152/ajpcell.00120.2020）

虽然在威尔逊的实验中，海绵在重新融合成组织后，在不久后便开始死亡，但这项研究证明了成年的有机体在无需外界帮助、无需从特定的解剖学阶段开始，也具有完整的信息并可以成功发育成新的有机体，即自组织特质。随即在之后的科研中，一些科研者陆续在其他动物中，成功让被破坏原有拓扑结构的细胞团重新自组织成原有结构。这种特质，就是类器官与其他2D或3D培养技术的关键区别之一。

1946年，“类器官”一词首次用于定义2个月大患者的囊性畸胎瘤，随后，类器官被广泛定扩展义为一个细胞簇。经过数十年缓慢的发展，专家学者们对类器官的诱导及培养条件的要素研究终于获得突破进展，第一个真正意义的类器官出现了。

2009年，荷兰科学家Hans Clever构建了小肠类器官(small-intestinal organoids)。他通过单个鼠LGR5+肠干细胞在体外自组织成为具有肠隐窝-绒毛结构的肠类器官。这表明干细胞在一定条件下可以自组织并发展成具备功能的类器官组织。这个是第一份关于从单个ASC中建立3D类器官培养物的报告，为随后在其他系统中进行的许多类器官工作奠定了基础，如使用成体干细胞或多能干细胞的肠系膜（如胃、肝、胰腺、肺和肾）和神经外胚层（脑和视网膜）。

如同克隆的多利羊对克隆的影响，在这个里程碑的事件之后，类器官进入到了快速发展期。截至到2023年，目前成功构建的类器官包括肠道类器官，胃类器官，肝脏类器官，肺类器官，脑类器官，肾脏类器官，心脏类器官，胰腺类器官，和内耳类器官。此外，从2013年起，病⼈来源的类器官 (PDOs)也成为了研究热点。因为此种方法通常用于肿瘤患者的疾病建模、研究与药物筛选，狭义上又常常被称为肿瘤类器官。为肿瘤发病机理研究、药物筛选、个性化精准医疗、再⽣医学等领域提供了快速、优良的技术平台。

2019年《新英格兰医学》杂志将类器官评价为

“Preclinical models of human disease”

人类疾病临床前模型

随着技术的不断完善，类器官已经可以作为动物实验的补充，甚至是一定程度的替代，国内外相继发布相关的法案和指导原则，提供了基因治疗研究中使用3D模型和类器官的方法和标准，确保研究的可靠性、可重复性和合规性。2022年，美国参众两院通过了FDA现代化法案2.0，由总统拜登于12月23日签署正式通过，该法案不再强制动物试验的使用，为类器官等替代技术的应用打开了突破口。2021年12月3日，中国国家药品监督管理局药品评审中心发布了3个与“基因”相关的指导原则，其中《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》都明确指出，当缺少相关动物模型时，可采用基于细胞和组织的模型（如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等）为有效性和安全性的评估提供有用的补充信息。

类器官特性优势

类器官与原始组织类似的显微解剖结构，能自我更新和自我组织，能重现对应器官的部份功能，提供一个高度生理相关系统。同时，类器官培养需要的组织极少，培养周期短，成功率高。成功的类器官克服了细胞系异质性差，遗传信息丢失，无法模拟组织器官体内3D结构的缺陷；避免动物模型建模周期长，培养时间长，成本高等问题。

结构复杂性

类器官的构建追求与真实器官相似的结构复杂性。它们由多种细胞类型组成，并通过细胞-细胞相互作用和细胞-基质相互作用形成特定的组织结构。

功能模拟性

类器官能够模拟真实器官的功能特性，如生理功能、代谢活性和组织特异性反应。这使得类器官成为研究疾病机制、药物筛选和基因治疗效果评估的重要工具。

细胞-细胞相互作用

类器官内的细胞之间通过细胞-细胞相互作用进行通信和协调。这种相互作用可以模拟真实器官中的信号传导和细胞功能调控。

细胞-基质相互作用

类器官的构建通常涉及使用支架或基质材料，为细胞提供支持和结构。细胞-基质相互作用对于类器官的发展和功能至关重要。

可塑性和可操作性

类器官的构建过程具有一定的可塑性和可操作性，可以根据研究需要进行定制。这使得研究人员能够调整类器官的组成、结构和功能，以满足特定研究目的。

类器官的这些特性使其成为研究人员研究疾病机制、药物筛选和基因治疗效果评估的有力工具。随着技术的不断发展，类器官的应用前景将更加广阔。

对类器官技术而言，另外一个十分关键的环节是干细胞技术的发展。自2007年山中伸弥教授成功制造出人诱导多能干细胞(iPSCs)至今，绝大多数类型的非肿瘤来源的人源类器官均可由MSCs或iPSCs发育而来，干细胞研究的飞速进展为类器官研究带来新的活力。

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参考文献

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[1]. Corrò C et al. A brief history of organoids. Am J Physiol Cell Physiol.2020;319(1):C151-C165. doi:10.1152/ajpcell.00120.2020.

[2]. Jiang X et al. Organoids: opportunities and challenges of cancer therapy. Front Cell Dev Biol.2023;11:1232528. Published 2023 Jul 27. doi:10.3389/fcell.2023.1232528.

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公司简介

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