专家论坛 | 自取样人乳头瘤病毒检测子宫颈癌筛查模式的应用及相关建议

自取样人乳头瘤病毒检测子宫颈癌筛查模式的应用及相关建议

李静然 ¹  吴瑞芳 ²  魏丽惠 ¹

子宫颈癌病因明确，是一种可防可治的疾病，其严重威害女性健康，已成为全球公共卫生问题之一。子宫颈癌筛查和癌前病变的早期治疗是快速降低子宫颈癌发病的主要措施。虽然，在发达国家有效的筛查已显著降低了子宫颈癌疾病负担，但在世界范围内，仍存在未接受筛查、不规律筛查或筛查质量欠佳者罹患浸润性子宫颈癌风险增加的问题 ^[1-2]。因此，若不能增加筛查覆盖率，势必无法真正降低子宫颈癌的发生。目前，我国大部分地区子宫颈癌筛查的人群覆盖率相对较低，如何有效提高筛查率是我国子宫颈癌防控亟待解决的瓶颈问题。

越来越多的证据支持阴道自取样替代医生取样进行高危型人乳头瘤病毒（HPV）检测作为子宫颈癌筛查的有效方法，自取样筛查已经得到卫生保健人员、筛查组织者和政策制定者的认同 ^[3-4]。在过去 3 年中，世界新冠疫情大流行促使各国加快或扩大引入阴道自取样子宫颈癌筛查。在许多西方发达国家，阴道自取样已经纳入常规有组织子宫颈癌筛查计划，成为包括筛查不足（指未参加过筛查或未定期筛查）和常规筛查妇女的可选方法。在世界卫生组织（WHO）2030 年消除子宫颈癌全球战略中，自取样子宫颈癌筛查成为其中重要组成部分，被认为是提高筛查覆盖率的重要手段，特别是在医疗资源匮乏的低中收入国家和地区，这一模式意义重大 ^[4]。因此，预计在未来几年，随着更多国家建议采用 HPV 检测进行子宫颈癌初筛，自取样筛查在全球的使用将会明显增加，这将助力消除子宫颈癌战略的实现。

子宫颈癌筛查覆盖率的提高是降低子宫颈癌发病与死亡的关键。然而，许多国家的筛查覆盖率仍较低，我国也存在同样的问题，而且不同地区的筛查率存在明显差异^[5-7]。在荷兰，自 2017 年以来，所有接受子宫颈癌筛查的女性均可以选择自取样。在新冠疫情之前，约 8% 选择自取样筛查。至 2020年，这一比例增加至 16%。在选择自取样筛查女性中，约有 29% 从未参与过筛查，而在选择医生取样筛查的女性中，12% 未参与过筛查^{[4, 8]}。2022 年对中国内地和香港的调查显示，筛查不足的女性对自取样筛查邀请的应答率较高（65.5%），并且 89.2% 的女性愿意再次选择自取样筛查 ^[9-10]。因此，未来自取样模式在人群筛查中的使用将会进一步提高。

较贫困和未规范筛查的女性是目前检出子宫颈癌的两个最主要的人群，其原因多与缺乏医疗资源、不方便就医等有关，及早提供自取样筛查机会成为解决这一问题最主要的措施，推广自取样能实现以最简单流程尽快达到广覆盖人群筛查的目的。在越来越多的国家将子宫颈细胞学转向 HPV 初筛的背景下，至 2021 年 2 月，全球 48 个（24%）建议 HPV子宫颈癌初筛的国家中，已有 17 个（35%）国家推荐采用自取样 HPV 筛查，其中 9 个国家将自取样推荐给所有女性，8 个国家将其用于筛查不足的人群。在 17 个采用自取样的国家中，11 个（41%）属于发展中国家，6 个（35%）属于发达国家。此外，还有10 个国家正在试行自取样，以决定是否将其纳入国家筛查指南，例如新西兰和加拿大 ^[3]。从荷兰、新西兰，英格兰、丹麦、澳大利亚等发达国家数据看，许多女性已经从传统筛查方法转向自取样，这些国家正在加快实施自取样筛查计划，无论既往是否参与过以医生取样为基础的筛查项目，均可将自取样作为常规筛查方法 ^[3-4]。在丹麦首都地区 2017—2018年 57 717 名逾期未常规筛查女性中，17% 的女性返回，并选择了自取样筛查，这使该地区筛查覆盖率从 73% 提高到 77%^[11]。因此，HPV 自取样是提高子宫颈癌筛查覆盖率的可行方法。

自取样是一种简单便利、可及性高、灵活性强、保护隐私及感受较好的取材方法。除阴道自取样外，尿液自取样的研究也越来越多。阴道自取样在经济发达程度不同的国家均已成为一种被高度接受的子宫颈癌筛查方法。采用基于聚合酶链反应（PCR）等的扩增方法检测 HPV，无论毛刷法、灌洗液法取样，阴道自取样本 HPV 检测均具有与医生取样相似的高敏感性和诊断准确性 ^[12]。此外，在考虑整体子宫颈癌预防策略的前提下，自取样 HPV 筛查还有很高的成本效益优势，特别是对基础设施、专业人员和医疗资源匮乏的地区。女性可以在家中自己采集阴道样本，克服了医疗资源人财物的限制，仅筛查阳性女性需要进一步管理，节省了医疗成本。从医务人员投入和花费时间上看，以人群 20% 的 HPV 阳性率估算，除了占 40% 的HPV16/18 直接转诊阴道镜外，仅 12% 的女性需要医生取样行子宫颈细胞学分流。因此，减少了近90% 的医务人员的工作量和花费时间，可以使医疗资源用于服务更多人群，利于提高筛查覆盖率 ^[3]。

尽管自取样具有很多益处，但与医生取样 HPV筛查一样存在类似的不足。实施阴道自取样筛查仍存在挑战，包括筛查意识、筛查组织、人员培训、标本运输、实验室技术、缺乏妇科检查、HPV 检测成本，以及少数 HPV 阴性子宫颈癌等问题。对于标本运输问题，固体保存卡不需要冷链，保存标本稳定，最大限度地减少了运输至 HPV 检测机构所需的设施和物流 ^[13-15]。经多中心万例大样本人群对照研究证实了其保存样本与液体样本保存介质具有同等效果 ^[16]，但仍需要开发更多的新产品和检测方法，例如即时 HPV 检测，可以大大节省运输成本。此外，阴道不同部位定植的 HPV 类型不同，对于HPV 混合感染有较高的分流要求，自取样 HPV 检测试剂的临界值选择及更多大样本的临床试验验证和批准等仍是全球性的问题，为了克服 HPV 自取样筛查的不足，值得进一步优化应对措施。

1. 筛查人群：由于筛查史和个体情况差异较大，建议对不同人群逐步分层实施。针对目前我国的筛查情况，推荐无医生取样条件或既往有医生取样筛查史的女性可以选择阴道自取样筛查。不同人群的选择：① 从未筛查人群：医疗资源充足地区，有条件者可以先提供一次医生取样机会，采用HPV 检测或联合筛查，以通过一次取样，达到检测、分流和转诊的目的；② 筛查不足人群：医疗资源不足地区，可以选择自取样筛查和医生取样分流；③ 筛查充分 / 定期筛查女性：可以自由选择自取样或医生取样。此外，筛查方式的选择还应考虑年龄、高危因素、筛查史、是否合并其他原发疾病等，例如免疫系统异常、使用免疫抑制等女性的自取样 HPV 筛查需要进一步提供依据。

2. 健康教育和筛查的组织：在充分健康教育和强调筛查目的的前提下，优化从样本收集、运输到检测等自取样筛查的管理过程。但是对于较贫困和很长时间未接受筛查的人群，应考虑即使采取自取样筛查也可能非常困难，例如没有固定的住址、对医疗干预措施的普遍怀疑；不认识、不知道和无症状即无疾病的心理，缺乏筛查意识；干预措施不具体、详细、准确和可行，缺乏个体化措施，未强调筛查的意义等。同时也应考虑当地的规划，资金投入，以及卫生保健人员培训不足，信心缺乏等。因此，先试点后推广的分阶段实施方案，也是提高自取样筛查率的手段。

此外，利用大数据和互联网信息技术的优势，知识共享，并开发我国妇幼保健系统、社区卫生中心、体检中心、药店网络、企事业单位和妇联等互联网平台。利用手机、抖音、APP、朋友圈等作为健康教育、组织和管理的媒介，并设立相关专家实时互动交流群等也是促进自取样实施的重要环节。

3. 组织模式：① 个人在互联网平台（例如妇幼保健系统等）申请筛查；② 设定相对固定的自取样工具包和样本回收地点，以自取或邮寄、单个或集中的方式发放自取样器；③ 取样后样本回收，由组织者选择合作的快递或邮政系统，集中回收和转运，或个人寄回；④ 选择经临床验证的方法，权威机构指定的检测中心进行 HPV 检测和质控；⑤ 利用互联网平台反馈数据和数据的解释及下一步措施。

4. 筛查异常管理和随访：筛查异常人群的管理、阴道镜检查和随访是自取样筛查不可缺少的环节，由于筛查不足女性通常对筛查后管理也无应答，因此确保筛查阳性女性的充分管理和随访至关重要，否则将无法从自取样筛查中获益。在荷兰实施的真实世界自取样筛查中，78% ~ 79% 的 HPV阳性者筛查后接受了医生取样细胞学分流、转诊阴道镜及对高级别病变的干预，而由于存在筛查阳性未参加分流及阴道镜检查者，使 CIN2+ 的比例从高于 90% 降低到 72%^[17]。

此外，与医取样相同，筛查阳性者召回率低的主要原因是后续管理的问题，而不是筛查方式选择不当。需要项目组织者进行大量的工作，提高认识和分流的依从性。目前自取样分流管理的途径仍参照医生取样筛查，即：针对 HPV16/18 型者直接转诊阴道镜，其他 12 种 HPV 高危型别阳性者，以细胞学为主要分流措施；其次，可以针对不同国家和地区 HPV 流行病学及其致病性进行 HPV 扩展亚型分流。同时，目前许多研究致力于甲基化生物标志物的评估，将其作为自取样本的分流方法，采用同一样本直接分流，可能优于现有的方法，但需要进一步验证 ^[18]。阴道镜检查及质控与医生取样相同，应由专业经验丰富的临床医生参与，纳入到已有高质量筛查异常管理和随访系统中。此外对于HPV 检测阴性人群的管理，虽然需要更多的证据，但目前对于医生取样 HPV 阴性女性 5 年筛查间隔的推荐，同样适合于自样本 HPV 阴性女性 ^[19]。

综上所述，自取样 HPV 筛查可克服资源匮乏和疾病负担严重国家和地区子宫颈癌筛查的多重障碍，改善不同人群的筛查可及性和接受度，提高筛查不足女性的参与率，具有较高的成本效益，可有效提高子宫颈癌筛查的覆盖率，但其具体的实施策略仍需要进一步研究和完善。

参考文献略