糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所致。全球范围内，糖尿病患者不断增加，2021年，全世界有5.29亿糖尿病患者，全球年龄标准化糖尿病总患病率为6.1%[1]。
2021年糖尿病总患病概率[1]
当前常用的治疗方法由于难以实现血糖的精准调控，导致多种并发症发生，严重影响患者的生活质量，甚至会危及生命。对于胰岛素依赖型糖尿病患者，胰岛移植可以使患者完全脱离胰岛素注射，实现疾病治愈，是未来糖尿病治疗的理想途径。然而，胰岛移植依赖的人胰岛组织供体极其稀缺，使该治疗策略难以被广泛应用。人多能干细胞具有无限增殖和分化为胰岛细胞的潜能，有望成为解决糖尿病治愈难题的新方案。
2023年1月9日，北京大学邓宏魁教授研究组与中国医学科学院彭小忠教授研究组合作在Nature Metabolism发表了一篇有关胰岛移植的研究论文，该研究开发了一个全新的胰岛移植策略，有效支持人多能干细胞分化的胰岛细胞在体内存活、功能成熟以及功能长期维持。与传统的胰岛移植策略相比，该方案创伤更小、操作更简便、移植物易于长期追踪观察；而且多能干细胞分化的胰岛细胞使用该方案移植到体内，细胞功能显著优于临床常用的移植方案[2]。
人细胞标记物Stem121在猴前直肌下鞘
移植物中的代表性免疫组织学染色[2]
利用人多能干细胞治疗1型糖尿病需要解决3个关键问题：
1.如何获得人多能干细胞；
2.如何将人多能干细胞诱导分化为胰岛细胞；
3.如何将胰岛细胞移植到体内。
在早期的研究中建立了一种安全、简单、易于调控和标准化的人多能干细胞制备技术，即化学重编程技术，使体细胞重编程为多能干细胞侯分化为胰岛细胞（hCiPSC-islets）。并在并在非人灵长类动物模型中展示了hCiPSC-islets应用于1型糖尿病治疗的安全性和有效性[3,4]。
从成纤维细胞到hCiPS细胞的化学重编程示意图[3]
开发细胞存活率高、安全性好、有利于人多能干细胞分化的胰岛细胞功能成熟和长期维持的移植方案，是人多能干细胞分化的胰岛临床转化迫切需要解决的科学问题。本研究中，研究者建立了一个全新的移植策略：腹直肌前鞘下移植。相较于门静脉内移植，腹直肌前鞘下移植优势明显。首先，手术方案安全、易行，在B超引导下即可完成移植，移植过程无出血和凝血风险。其次，移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定的空间，通过影像学手段可以对移植物进行监测和控制。相较于皮下移植和肌肉内移植，腹直肌鞘下移植能够有效地支持人多能干细胞（hCiPSC）分化胰岛细胞的早期细胞存活和长期功能维持。
三种移植策略比较[2]
研究者将hCiPSC-islets输注到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了显著改善。从移植后第6周开始，空腹血糖、餐前血糖以及餐后2小时血糖下降至10 mM以下。移植后12周，糖化血红蛋白（HbA1c）平均下降44%，达到健康猴水平；同时，外源胰岛素输注量下降43%。
hCiPSC分化的胰岛细胞植入腹直肌前鞘后
糖尿病猴血糖控制得到显著改善[2]
研究人员还证实，hCiPSC-islets移植后，内源胰岛素分泌水平大幅提升，且能够响应血糖浓度变化；与肝脏门静脉移植相比，新移植方案胰岛素标志物（C肽）分泌水平提升5倍以上，其中一只糖尿病猴C肽分泌水平达到了健康猴的水平。这个结果表明，未来在人多能干细胞分化胰岛细胞临床移植中，接受腹直肌鞘下移植有望使糖尿病患者完全脱离胰岛素注射，实现1型糖尿病的治愈。
综上所述，该研究证明腹直肌前鞘下移植是一种适于人多能干细胞分化胰岛移植的全新移植策略。其操作方法简单，移植相关不良反应少，移植后多能干细胞分化胰岛细胞高效存活、在体内逐渐获得成熟功能并长期稳定地维持其生理功能。这些优点使腹直肌鞘下移植成为未来人多能干细胞用于临床糖尿病治疗理想的移植策略。这个移植策略也可能被广泛用于其它多种类型的细胞的移植。
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