类器官系列知识(ⅩⅦ)-神经系统类器官构建和研究应用- 大数跨境

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类器官系列知识(ⅩⅦ)-神经系统类器官构建和研究应用

一米生物

2023-12-14

导读：我们将分多期内容分享传递更新类器官相关内容,建议收藏!

神经系统类器官——脊髓

背景

脊髓是中枢神经的一部分，位于脊椎骨组成的椎管内，呈长圆柱状，全长41至45厘米。上端与颅内的延髓相连，下端呈圆椎形，终于第一腰椎下缘。脊髓两旁发出许多成对的神经(称为脊神经)分布到全身皮肤、肌肉和内脏器官。脊髓是周围神经与脑之间的通路。也是许多简单反射活动的低级中枢。脊柱外伤时，常合并脊髓损伤。严重脊髓损伤可引起下肢瘫痪、大小便失禁等。

人体脊椎示意图

脊髓类器官的构建

脊髓包含20多个不同的神经元亚类，它们形成组织良好的神经回路，能够感知环境并产生运动行为。2018年Takenori Ogura等人发现了三维(3D)诱导人多能干细胞形成脊髓样组织。该研究概括了发育中的脊髓背侧的模式，通过激活 Shh(音猬因子)信号，成功诱导中间和腹侧脊髓样组织^[1]。

脊髓类器官分化示意图，脊髓类器官明场图^[1]

脊髓类器官的应用

骨形态发生蛋白(BMPs)是在几种发育中的组织中分泌的细胞命运调节因子。在胚胎脊髓中，它们控制着神经嵴和背侧中间神经元的出现。2019年Nathalie Duval等人证明暴露于BMP4引发BMP信号在小鼠和人类多能干细胞衍生的脊髓类器官的调控作用。BMP信号导致背神经管细胞类型的定型空间排列，并且 BMP4暴露的浓度、时间和持续时间调节排列进程。描述了在脊髓类器官中产生背侧中间神经元模式化亚群的有效方法，并支持分级BMP活性协调小鼠和人类背侧神经管细胞多样性的空间组织的结论^[2]。

iPSC分化脊髓类器官示意图时间节点脊髓类器官免疫荧光^[2]

先前由人类多能干细胞诱导的人类脊髓样组织通常不能完全成熟，不能完全模拟神经形成。2022年Ju-Hyun Lee等人报告了一个三维培养系统，用于生产人类脊髓样类器官(hSCOs)。人脊髓样类器官中的人类脊髓干细胞表现出神经元样的管状形态发生，分化出脊髓神经元和胶质细胞，具有成熟的突触功能，以及脊髓发育的全部特征。hSCOs可以用于筛选可能导致神经管缺陷的抗癫痫药物，也可以促进人类脊髓发育的研究和神经管缺陷相关的疾病建模^[3]。

人脊髓样类器官分化过程及各阶段形态^[3]

为了优化脊髓干细胞的培养方法，Yilin Ha等人建立了在芯片上制造脊髓类器官的应用技术。研究表明基于明胶和酶交联的水凝胶是构建多细胞生物印刷脊髓类器官的合适的生物打印材料，但是仍然需要进一步的措施来实现统一的神经分化^[4]。

在3D打印材料培养的类器官荧光图像^[4]

Ao Z等人报道了人类脊髓器官芯片装置模拟生物学和电生理学的人类伤害感受神经元和背角中间神经元的伤害感受通路。开发了可通过整合一个薄膜与三维(3D)打印类器官的设备，结合气液界面培养和脊髓类器官方案，可以将人类干细胞分化为具有脊髓背侧中间神经元和感觉神经元的脊髓类器官。其具有筛选和验证人类疼痛药物发现新疗法的潜力^[5]。

脊髓类器官的研究发现，对于人类神经系统发育，疾病建模，药物发现与再生医学的研究领域具有重要意义，获得国内外的广泛关注。作为一种新型的研究平台，脊髓类器官的研究也间接促进其应用的推进。同时为深入了解神经系统疾病，推进新药开发体现更重要的作用。

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参考文献

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[1] Ogura T, Sakaguchi H, et al. Three-dimensional induction of dorsal, intermediate and ventral spinal cord tissues from human pluripotent stem cells. Development. 2018 Jul 30;145(16):dev162214. doi: 10.1242/dev.162214.

[2] Duval N, Vaslin C, et al. BMP4 patterns Smad activity and generates stereotyped cell fate organization in spinal organoids. Development. 2019 Jul 25;146(14):dev175430. doi: 10.1242/dev.175430.

[3] Lee JH, Shin H, et al. Production of human spinal-cord organoids recapitulating neural-tube morphogenesis. Nat Biomed Eng. 2022 Apr;6(4):435-448. doi: 10.1038/s41551-022-00868-4.

[4] Han Y, King M, et al. Towards 3D Bioprinted Spinal Cord Organoids. Int J Mol Sci. 2022 May 21;23(10):5788. doi: 10.3390/ijms23105788.

[5] Ao Z, Cai H, et al. Human Spinal Organoid-on-a-Chip to Model Nociceptive Circuitry for Pain Therapeutics Discovery. Anal Chem. 2022 Jan 18;94(2):1365-1372. doi: 10.1021/acs.analchem.1c04641.

公司简介

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