类器官系列知识(ⅩⅧ)-循环系统类器官构建和研究应用- 大数跨境

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类器官系列知识(ⅩⅧ)-循环系统类器官构建和研究应用

一米生物

2023-12-21

导读：我们将分多期内容分享传递更新类器官相关内容,建议收藏!

循环系统类器官——心脏

背景

心血管疾病是全球的头号死因，每年死于心血管疾病的人数多于任何其它死因。据WHO数据统计，2022年东亚国家年龄标准化心血管疾病死亡率为91.8 - 352.9每10万人。在全世界21个区域中，东亚地区的年龄标准化心血管疾病死亡率在1990年排第7位，在2022年排第11位^[1]。在如此严峻的形式下，探究心脏病的新型治疗方案，为疾病治疗提供潜在方式具有重大意义。而心脏类器官可在体外精确模拟机体的病理生理改变，弥补细胞模型与动物实验无法准确模拟机体代谢的不足，在疾病机制探索与药物开发方面有广泛的应用优势与前景。

东亚地区心血管疾病患病情况^[1]

心脏类器官的构建

2021年Pablo Hofbauer等人从人类多能干细胞中建立了自组织的类心脏细胞，这些细胞具有特异性、定形性，并演变成腔室样结构。该研究发现，空腔的形成受中胚层WNT-BMP信号轴的调控。心脏类器官为先天性心脏缺血等心脏疾病的研究提供了一个强大的平台^[2]。

心脏类器官形成过程示意图及各时间节点明场与荧光图^[2]

心脏类器官的应用

3D打印技术可将诱导生成的心肌细胞与生物材料结合，制成以心肌细胞为基础的环片和补片组织，在一定程度上模拟心肌的结构与收缩特性。Noor等人报道了一种3D打印的血管化心脏补片，该研究将患者大网膜组织细胞重编程为多能干细胞，诱导其向心肌细胞及内皮细胞分化，形成具有心脏实质组织和血管的生物墨水，运用3D生物打印技术打印出带有血管的块状心脏组织。这种补片与患者心脏的组织结构及生理特征相匹配，为药物筛选及器官工程研究提供了新工具^[3]。

心脏补片整体流程^[3]

波士顿大学的Jayne RK等人，通过一个3 cm²的心脏微型化精密单向微流控泵（miniPUMP），使心脏组织在3D环境中生长，并通过晶片垂直壁上的细胞附着点，观察心肌细胞自体组装并测量心肌细胞的收缩力，进行心脏组织机械应变分析。miniPUMP采用患者的细胞制成，可精准了解不同药物对其心脏的影响^[4]。

miniPUMP示意图^[4]

Shinnawi等人从携带KCNH2基因N588K突变的短QT综合征（SQTS）患者中培育出特异性多能干细胞，诱导分化SQTS心脏类器官疾病模型，利用光学绘图在组织水平上研究电信号传导和心律失常。研究发现，该心脏类器官的动作电位持续时间明显短于正常多能干细胞诱导分化的心脏类器官，表明类器官可在体外模拟SQTS，这为SQTS的心律失常机制研究与治疗提供了新方法^[5]。

Lemme等人采用多能干细胞诱导分化心肌细胞，建立右心房工程化心脏组织（RA-EHT）作为人类心房的3D模型，与肌肉相比，RA-EHT心房选择性标志物的表达水平更高，具有更快的收缩性能、更短的动作电位持续时间和更高的复极分数，能对心房选择性钾电流的药理学操作产生反应，准确反映心房心室肌差异。该研究表明，RA-EHT可作为临床前药物筛选与实验中的人类心房模型。体外药物诱导心脏毒性试验是临床药物开发的关键^[6]。

RA-EHT培养过程示意图^[6]

心脏类器官是具有研究前景的体外模型，填补了传统二维细胞培养和动物实验的不足，但依然存在一些问题。譬如，大部分心脏类器官只含有单一细胞，未涉及神经、免疫系统等组织微环境，无法全面模拟体内状态。心脏类器官对于干细胞增殖能力及遗传修饰具有较高的依赖性，较长的建模时间及类器官培养过程中添加的分子抑制剂及生长因子可能会对药物试验结果产生干扰。心脏类器官的构建方式较多，目前尚无统一标准进行评价及量化。尽管心脏类器官技术存在一些缺陷，但是对于疾病模型的构建及药物试验的探索仍然具有巨大的潜力。

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参考文献

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[1] Mensah GA, Fuster V, et al. Global burden of cardiovascular diseases and risks, 1990-2022. Journal of the American College of Cardiology. 11 December 2023. doi: 10.1016/j.jacc.2023.11.007

[2] Hofbauer P, Jahnel SM, Papai N, Giesshammer M, Deyett A, Schmidt C, Penc M, Tavernini K, Grdseloff N, Meledeth C, Ginistrelli LC, Ctortecka C, Šalic Š, Novatchkova M, Mendjan S. Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis. Cell. 2021 Jun 10;184(12):3299-3317.e22. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.034. Epub 2021 May 20. PMID: 34019794.

[3] Noor N, Shapira A, Edri R, Gal I, Wertheim L, Dvir T. 3D Printing of Personalized Thick and Perfusable Cardiac Patches and Hearts. Adv Sci (Weinh). 2019 Apr 15;6(11):1900344. doi: 10.1002/advs.201900344. PMID: 31179230; PMCID: PMC6548966.

[4] Jayne RK, Karakan MÇ, Zhang K, Pierce N, Michas C, Bishop DJ, Chen CS, Ekinci KL, White AE. Direct laser writing for cardiac tissue engineering: a microfluidic heart on a chip with integrated transducers. Lab Chip. 2021 May 4;21(9):1724-1737. doi: 10.1039/d0lc01078b. PMID: 33949395.

[5] Shinnawi R, Shaheen N, Huber I, Shiti A, Arbel G, Gepstein A, Ballan N, Setter N, Tijsen AJ, Borggrefe M, Gepstein L. Modeling Reentry in the Short QT Syndrome With Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiac Cell Sheets. J Am Coll Cardiol. 2019 May 14;73(18):2310-2324. doi: 10.1016/j.jacc.2019.02.055IF: 24.0 Q1 . PMID: 31072576.

[6] Lemme M, Ulmer BM, Lemoine MD, Zech ATL, Flenner F, Ravens U, Reichenspurner H, Rol-Garcia M, Smith G, Hansen A, Christ T, Eschenhagen T. Atrial-like Engineered Heart Tissue: An In Vitro Model of the Human Atrium. Stem Cell Reports. 2018 Dec 11;11(6):1378-1390. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.10.008. Epub 2018 Nov 8. PMID: 30416051; PMCID: PMC6294072.

公司简介

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一米生物创立于2017年，是一家核心发展基因细胞治疗(GCT)、干细胞转化医学、类器官和分子诊断等技术，以及开发生物样本采集与保存的国家级高新技术企业。公司目前总面积1万多平，建有GMP净化车间，并通过了南德TÜV以及ISO13485质量体系认证。一米生物系领因上海的全资子公司。

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