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干细胞系列小知识(XXXXⅩⅣ)- 干细胞表观遗传学之组蛋白修饰与组蛋白变体

干细胞系列小知识(XXXXⅩⅣ)- 干细胞表观遗传学之组蛋白修饰与组蛋白变体 一米生物
2025-01-07
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干细胞表观遗传学

——组蛋白修饰与组蛋白变体

真核细胞中的 DNA 并非裸露的,而是以染色质的形式存在的。核小体是染色质的基本结构单位,其中 146~147 个碱基对的DNA 及核心组蛋白八聚体组成了核小体的核心结构[1]。而接头组蛋白 H1 在 DNA 进口和出口点与核小体结合,并保护连接相邻核小体的 DNA。这些组蛋白的 N 端和 C 端尾巴可以进行丰富的翻译后修饰,例如常见的甲基化、乙酰化、磷酸化等。组蛋白修饰可以改变组蛋白尾巴的电荷和结构,从而改变染色质状态和基因表达[2]。迄今为止,已发现组蛋白修饰在多种细胞的生命活动中起着重要作用。

组蛋白甲基化以往被认为是稳定且不可逆的,这类修饰在一定程度上调控某些基因组区域的长期维持。然而随着赖氨酸去甲基化酶 1(Lsd1)作为第一个组蛋白去甲基化酶被发现,人们开始重新审视这一表观遗传现象[3]。组蛋白甲基化通常由组蛋白 H3 和 H4 的赖氨酸(K)残基上添加甲基而成,根据甲基的数量分为单甲基化、二甲基化和三甲基化(分别为 me1、me2 和 me3),它们被视为基因表达的活性或抑制性标记,是最重要的转录后修饰之一[4]。组蛋白甲基转移酶催化了这一过程,该酶使用 S-腺苷甲硫氨酸作为底物,将甲基转移至组蛋白的赖氨酸残基上[5]。其中 H3K4、H3K36 和 H3K79 的甲基化被视为活跃转录的基因区域的标记[6-8],而H3K9、H3K27 和H4K20 的甲基化则通常与基因表达的沉默和染色质的压缩有关[9-11]。这些组蛋白修饰在染色质中并非相互排斥的,同一基因位点中存在带有 2 个或 3 个组蛋白修饰的情况,被称作二价修饰或三价修饰,这种同一位点的复数修饰被认为与基因表达的动态平衡有关[12]

组蛋白乙酰化通常被认为是一种活跃的组蛋白修饰。它同时受组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶动态调控。组蛋白乙酰化会使赖氨酸残基的正电荷减少,从而抑制组蛋白尾巴与带负电荷的 DNA 之间的结合,并最终导致 DNA 暴露。此外,相同赖氨酸残基中的乙酰化和甲基化或可作为拮抗剂互相抑制,进而引发不同组蛋白修饰之间的复杂调控[13-14]

组蛋白由多个等位或非等位基因编码,从而产生具有不同序列的不同亚型(表 1)[15]。传统的组蛋白几乎只在细胞周期的S期表达,并且随着 DNA 复制整合到新生染色质中,而复制无关的组蛋白变体则在整个细胞周期中均有表达[16]。组蛋白变体通过特定的组蛋白伴侣组装到染色质上[17-19]。引入组蛋白变体的核小体的结构差异通常会影响核小体中组蛋白之间的相互作用,因此会影响其染色质的稳定性以及开放/紧凑的染色质构象[20]

表1 常见的组蛋白变体及其功能

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参考文献

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[20] 刘中民.干细胞研究:从基础到临床[M].北京:人民卫生出版社, 2024:101-103.


公司简介

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 一米生物创立于2017年,是一家专注于样本保存、分子诊断、类器官和干细胞转化医学研究等技术的国家级高新技术企业。公司目前总面积1万多平,建有十万级净化车间,并通过了13485质量体系认证。

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