干细胞系列小知识(XXXXⅩⅤ)- 干细胞表观遗传学之染色质重塑和RNA修饰- 大数跨境

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干细胞系列小知识(XXXXⅩⅤ)- 干细胞表观遗传学之染色质重塑和RNA修饰

一米生物

2025-01-14

导读：我们将分多期内容分享传递更新、更全面的干细胞研究和应用信息，建议收藏！

干细胞表观遗传学

——染色质重塑和RNA修饰

染色质结构并不是均匀的，其部分区域呈现相对松散或凝缩的状态。通常认为在染色质的松散区域中，DNA 处于相对“开放”状态，更容易被控制基因表达的其他蛋白质如转录因子和 RNA 聚合酶等结合。而处于“关闭”状态的凝缩区域则可及性较低，与转录相关的蛋白质很难检索并进行结合，因此这些区域的基因表达将被抑制。染色质重塑改变了染色质的“关闭”和“开放”状态，从而调节了基因表达和细胞的生命活动^[1]。染色质重塑的过程是通过染色质重塑复合物介导的，ATP 依赖的染色质重塑复合物利用水解 ATP 释放的能量来破坏核小体中组蛋白与 DNA 的相互作用，改变核小体状态并调控染色质结构。根据这些重组复合物中 ATPase 的序列和结构可分为4个家族：SWI/SNF、ISWI、CHD 和 INO80。人体内的上述家族的复合物详细信息可参考表 1^[2-4]。

表1 人体内 ATP 依赖的染色质重塑复合物

许多研究证明，基因表达不仅在很大程度上受到蛋白质的调控，而且还受非编码 RNA(non-coding RNA，ncRNA)的调节。随着高通量测序技术的发展及普及，越来越多的 ncRNA 被逐渐发现，ncRNA 参与各种生理过程的机制成为了人们研究的热点^[5]。其中 microRNA，siRNA、lncRNA 和 PIWI 相互作用 RNA(piRNA) 等已显示出在不同水平上参与转录调控的功能，包括染色质结构改变、表观遗传记忆、基因转录、RNA 的剪接、蛋白翻译和更新等^[6]。

图1 RNA甲基化修饰示意图

同 DNA 修饰类似，RNA 上也存在着多种多样的修饰，这些修饰通过影响 RNA 结构增加了 RNA 分子的复杂性，昭示着更为丰富多彩的 RNA 生物功能和调控体系。其中，对于 N6-甲基腺苷(m6A)的研究最为深入。自 20 世纪 70 年代首次发现以来，N6-甲基腺苷被认为是包括哺乳动物在内的大多数真核生物中最普遍的 mRNA 修饰^[7]，在 mRNA 和 nCRNA 中广泛而丰富。RNA 可以分别通过专用的甲基转移酶和去甲基化酶进行甲基化和去甲基化处理^[8]。m6A 的建立是由 m6A 甲基转移酶复合物完成的，该复合物由核心成分——具有甲基转移酶活性的 Mettl3/Mettl14 异二聚体和包括 Wtap、KIAA1429、ZC3H13 和 RBM15/RBM15B 等在内的调节因子组成^[9]。

同时，RNA m6A 修饰可以被依赖于 α-酮戊二酸和依赖于 Fe(Ⅱ)的去甲基化酶去除2如 FTO 和 Alkbh5^[10]。m6A 修饰建立和擦除之间的动态平衡对于在细胞中维持适当的 m6A 水平和基因表达很重要。因此，m6A 甲基化酶和去甲基化酶的突变或失调通常会引发细胞生命活动的紊乱，在具有关键生物学功能的 RNA 上异常添加或去除 m6A 常与疾病(例如癌症)的发生相关^[11]。

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参考文献

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[1] Klemm SL, Shipony Z, Greenleaf WJ. Chromatin accessibility and the regulatory epigenome. Nat Rev Genet. 2019;20(4):207-220. doi:10.1038/s41576-018-0089-8

[2] Wilson BG, Roberts CW. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nat Rev Cancer. 2011;11(7):481-492. Published 2011 Jun 9. doi:10.1038/nrc3068

[3] Barisic D, Stadler MB, Iurlaro M, Schübeler D. Mammalian ISWI and SWI/SNF selectively mediate binding of distinct transcription factors. Nature. 2019;569(7754):136-140. doi:10.1038/s41586-019-1115-5

[4] Sahu RK, Singh S, Tomar RS. The mechanisms of action of chromatin remodelers and implications in development and disease. Biochem Pharmacol. 2020;180:114200. doi:10.1016/j.bcp.2020.114200

[5] Mattick JS. Non-coding RNAs: the architects of eukaryotic complexity. EMBO Rep. 2001;2(11):986-991. doi:10.1093/embo-reports/kve230

[6] Hombach S, Kretz M. Non-coding RNAs: Classification, Biology and Functioning. Adv Exp Med Biol. 2016;937:3-17. doi:10.1007/978-3-319-42059-2_1

[7] Desrosiers R, Friderici K, Rottman F. Identification of methylated nucleosides in messenger RNA from Novikoff hepatoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974;71(10):3971-3975. doi:10.1073/pnas.71.10.3971

[8] Huang H, Weng H, Chen J. m6A Modification in Coding and Non-coding RNAs: Roles and Therapeutic Implications in Cancer. Cancer Cell. 2020;37(3):270-288. doi:10.1016/j.ccell.2020.02.004

[9] Liu J, Yue Y, Han D, et al. A METTL3-METTL14 complex mediates mammalian nuclear RNA N6-adenosine methylation. Nat Chem Biol. 2014;10(2):93-95. doi:10.1038/nchembio.1432

[10] Zheng G, Dahl JA, Niu Y, et al. ALKBH5 is a mammalian RNA demethylase that impacts RNA metabolism and mouse fertility. Mol Cell. 2013;49(1):18-29. doi:10.1016/j.molcel.2012.10.015

[11] 刘中民.干细胞研究：从基础到临床[M].北京:人民卫生出版社, 2024:101-103.

公司简介

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一米生物创立于2017年，是一家专注于样本保存、分子诊断、类器官和干细胞转化医学研究等技术的国家级高新技术企业。公司目前总面积1万多平，建有十万级净化车间，并通过了13485质量体系认证。

公司重视人才和关键技术的发展和储备，立足于为客户需求开发产品并将解决方案做到极致的信念。研发生产的众多产品已获得国内医疗器械备案及注册证，欧盟CE认证和美国FDA备案，其中一体式唾液采集器荣获中国和美国发明专利授权。公司建立以来，坚持践行诚信、合作、勇于突破的理念，获得诸多第三方检验所、CGT工业、科研院所等行业顶层客户的信任与合作。2024年一米在江苏省成为徕卡生物系统授权代理商。

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