干细胞系列小知识(XXXXXXI)-早期胚胎发育中的表观遗传修饰之DNA甲基化- 大数跨境

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干细胞系列小知识(XXXXXXI)-早期胚胎发育中的表观遗传修饰之DNA甲基化

一米生物

2025-04-08

导读：我们将分多期内容分享传递更新、更全面的干细胞研究和应用信息，建议收藏！

早期胚胎发育中的表观遗传修饰

-DNA甲基化

哺乳动物的胚胎发育开始于精子与卵母细胞的结合，在这个过程中 2 个终末分化的生殖细胞配子融合并被转化为具有全能性的合子^[1]。而在合子形成至植入前发育阶段中，胚胎经历了数个关键的生物学事件，包括卵细胞激活、合子基因组激活(zygotic genomeactivation,ZGA)、胚胎的致密化以及囊胚期的第一次细胞分化以及植入后分化等，这些过程均受到精密有序的调控^[2-7]。其中表观遗传修饰的调控对胚胎基因的表达以及细胞命运的决定起了关键的作用，相关因子的人为干扰可能造成胚胎发育的阻滞甚至最终导致胚胎的死亡，同时母体内或者体外培养中微环境的变化则可能改变表观遗传修饰从而对胚胎造成不可逆损伤^[8,9]。

图1 人类胚胎发育中的全局表观基因组变化

以小鼠胚胎早期发育过程为例，在其第一次卵裂发生之前，除了在印迹控制区和部分逆转座子中，母源和父源基因组都经历了广泛的主动和被动去甲基化^[10]。在这一过程中，父源基因组往往被更快速主动地去甲基化，同时染色质内的鱼精蛋白也被母源组蛋白替换^[11]。

免疫荧光数据显示，父源基因组在第一次 DNA 复制之前就发生了 5-甲基胞嘧啶信号的明显丢失^[12]。在后续的研究过程中，人们通过高通量测序等手段表明父源基因组的 DNA 甲基化去除更多的是依赖 TET3 介导的主动去甲基化来完成^[13]，然而 2016 年的一项研究认为，父本5-羟甲基胞嘧啶的积累并非由 TET3 驱动，而是依靠从头 DNA 甲基化^[14]，其具体机制尚待进一步探究。而母源基因组对主动去甲基化具有更强的抵抗力，通常认为二甲基化的 H3K9me2 通过募集母源因子 PGC7(也称为 STELLA,Dppa3)来促进母源基因组中的 CG 甲基化维持^[15]。然而，近期的一些研究质疑了这一结论的合理性，在 STELLA 缺陷的受精卵中，5-甲基胞嘧啶的水平并没有下降，反而受到 DNMT1 从头甲基化的影响导致了 5-甲基胞嘧啶的全基因组水平升高^[16]。此外，卵母细胞特异性敲除 H3K9me2 甲基转移酶 G9a 降低了 H3K9me2 的水平，但对 CG 甲基化的影响甚微^[17]，这些证据表明 H3K9me2 和 STELLA 在母源基因组中对 DNA 甲基化的调控作用仍需进一步研究。

在胚胎发育的早期，细胞整体的低甲基化水平保持了原始态多能性并为未来精确的分化调控做好了铺垫。谱系特异性的 DNA 甲基化重建则发生在囊胚阶段^[18]。全基因组 DNA 从头甲基化与多能性的退出及谱系特异性的分化有着密不可分的联系，在这一过程中 DNMT3和 Tet 酶的表达共同调控了 DNA 甲基化水平的动态变化^[19]。这些发现为早期胚胎发育过程中表观遗传异质性的出现提供了见解，但是在谱系分化过程中，DNA 甲基化如何被精确调控还有待进一步探索^[20]。

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参考文献

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[20] 刘中民.干细胞研究：从基础到临床[M].北京:人民卫生出版社, 2024:101-103.

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