干细胞系列小知识(XXXXⅩⅦ)- 干细胞的干性调节之染色质结构和miRNA- 大数跨境

首页

干细胞系列小知识(XXXXⅩⅦ)- 干细胞的干性调节之染色质结构和miRNA

一米生物

2025-02-11

导读：我们将分多期内容分享传递更新、更全面的干细胞研究和应用信息，建议收藏！

干细胞的干性调节

-染色质结构和miRNA

在胚胎干细胞中活跃的基因在发育后期逐渐被沉默，而细胞谱系特异性基因被激活，这一过程伴随着染色质结构的改变。而胚胎干细胞在干性维持中对于自身染色质状态的调控也至关重要。多能干细胞的整体染色质结构通常是相对松散且易于转录的，在分化时染色质则被修饰成更具抑制性的状态，包括抑制性组蛋白修饰的增加、染色质可及性降低、组蛋白变体的变化以及多能性因子的去除等。

在胚胎干细胞中，组蛋白变体 H2A.Z 的含量较高。有研究证实，组蛋白变体 H2A.Z 与核小体解聚相关，这表明 H2A.Z 在调节核小体的稳定性和完整性中起关键作用，H2A.Z 可能通过调节核小体的凝集状态而参与调节 CTCF 的结合，从而调控染色质的状态和基因表达^[1]。随着干细胞的分化，抑制性 H3K9me3 修饰在全基因组水平会逐渐增加，组蛋白变体 macroH2A 也会在基因组上逐渐累积,导致基因组整体水平上表现为更加致密的结构^[2,3]。

维持干性的多能性因子的表达也受到染色质结构的调控。如多能性因子 NANOG 和其他几个发育调控因子的基因座是位于 DNaseI 超敏位点的位置。这些超敏位点便于多能性因子 OCT4、NANOG、ZFP281 和 Nac1 等的结合，进一步通过改变染色质高级结构来调控多能性基因的表达^[4,5]。另外，染色质重塑复合物在染色质结构改变的过程中也扮演了必要角色，例如 BAF(Brg/Brahma 相关因子)或哺乳动物 SWI/SNF 复合物利用 ATP 水解产生的能量来改变染色质状态，从而控制最终影响转录组和细胞命运的转录调节子在基因组上的结合能力^[6]。尽管通过 BAF 复合物影响胚胎干细胞命决定的精确分子机制仍在研究中，但是已有的研究通过对胚胎干细胞中 BAF 复合体不同亚基的敲除可以改变不同多能性转录因子的表达，并不同程度地损害了胚胎干细胞的分化能力,相应的多能性因子的表达也随之降低，这证明了 BAF 复合物在胚胎干细胞自我更新和分化中的重要作用^[7]。

图1. 滋养层母细胞系中 Oct4 和 Nanog 的转录和染色质沉默模型

在胚胎干细胞中，miRNA 可以起到维持自我更新的作用，或者可以通过抑制多能性基因来使其适当分化^[8]。有关 miRNA 调控干性的重要证据来自 miRNA 测序以及部分基因敲除的干细胞系，目前已经产生并鉴定了包括 Dgcr8 和 Dicer1等基因被敲除的几种胚胎细胞系(Dgcr8 和 Dicer1 KO ESC)，这些细胞模型的详细分析均表明 miRNA 的减少和细胞干性丧失有关。Dicer 敲除的小鼠胚胎干细胞系表现出多能性的削弱出现了细胞 G1 期停滞和细胞凋亡的增加，同时细胞的自我更新也受到了阻碍^[9]。然而，在人胚胎干细胞中 DICER1 的功能则不尽相同：DICER1 缺失增加了促凋亡基因的表达和细胞凋亡率，导致自我更新失败，但是并未发生与小鼠胚胎干细胞中 G1 期阻滞类似的情况^[10]。miRNA 在胚胎干细胞的多能性维持以及自我更新中的作用见表 1^[11]。

表1. miRNA 在胚胎干细胞的多能性维持以及自我更新中的作用

点击了解类器官培养基质胶OrgrowGel™ Matrix

点击了解iPSCs培养基StemFit（临床级&科研级）

点击了解各种细胞因子Growth Factor

点击了解组织解离解决方案

参考文献

向上滑动阅览

[1] Wen Z, Zhang L, Ruan H, Li G. Histone variant H2A.Z regulates nucleosome unwrapping and CTCF binding in mouse ES cells. Nucleic Acids Res. 2020;48(11):5939-5952. doi:10.1093/nar/gkaa360

[2] Douet J, Corujo D, Malinverni R, et al. MacroH2A histone variants maintain nuclear organization and heterochromatin architecture. J Cell Sci. 2017;130(9):1570-1582. doi:10.1242/jcs.199216

[3] Dai B, Rasmussen TP. Global epiproteomic signatures distinguish embryonic stem cells from differentiated cells. Stem Cells. 2007;25(10):2567-2574. doi:10.1634/stemcells.2007-0131

[4] Hsieh TS, Cattoglio C, Slobodyanyuk E, et al. Resolving the 3D Landscape of Transcription-Linked Mammalian Chromatin Folding. Mol Cell. 2020;78(3):539-553.e8. doi:10.1016/j.molcel.2020.03.002

[5] Carey TS, Choi I, Wilson CA, Floer M, Knott JG. Transcriptional reprogramming and chromatin remodeling accompanies Oct4 and Nanog silencing in mouse trophoblast lineage. Stem Cells Dev. 2014;23(3):219-229. doi:10.1089/scd.2013.0328

[6] Barisic D, Stadler MB, Iurlaro M, Schübeler D. Mammalian ISWI and SWI/SNF selectively mediate binding of distinct transcription factors. Nature. 2019;569(7754):136-140. doi:10.1038/s41586-019-1115-5

[7] Ye Y, Chen X, Zhang W. Mammalian SWI/SNF Chromatin Remodeling Complexes in Embryonic Stem Cells: Regulating the Balance Between Pluripotency and Differentiation. Front Cell Dev Biol. 2021;8:626383. Published 2021 Jan 18. doi:10.3389/fcell.2020.626383

[8] Greve TS, Judson RL, Blelloch R. microRNA control of mouse and human pluripotent stem cell behavior. Annu Rev Cell Dev Biol. 2013;29:213-239. doi:10.1146/annurev-cellbio-101512-122343

[9] Bodak M, Cirera-Salinas D, Yu J, Ngondo RP, Ciaudo C. Dicer, a new regulator of pluripotency exit and LINE-1 elements in mouse embryonic stem cells. FEBS Open Bio. 2017;7(2):204-220. Published 2017 Jan 11. doi:10.1002/2211-5463.12174

[10] Teijeiro V, Yang D, Majumdar S, et al. DICER1 Is Essential for Self-Renewal of Human Embryonic Stem Cells. Stem Cell Reports. 2018;11(3):616-625. doi:10.1016/j.stemcr.2018.07.013

[11] 刘中民.干细胞研究：从基础到临床[M].北京:人民卫生出版社, 2024:101-103.

扫码关注获得更多内容

小红书@一米生物

官网@一米生物

知乎@一米生物

视频号@一米生物

公司简介

向上滑动阅览

一米生物创立于2017年，是一家核心发展基因细胞治疗(GCT)、类器官和分子诊断等技术，以及开发生物样本采集与保存的国家级高新技术企业。公司目前总面积1万多平，建有GMP净化车间，并通过了ISO13485质量体系认证。

一米生物系领因上海的全资子公司。一米生物和领因生物均为国家级高新技术企业，2024年一米生物获泰州市专精特新中小企业，领因生物获上海市专精特新中小企业。一米是丹纳赫旗下徕卡生物系统授权代理商和技术服务中心。

公司重视人才和关键技术的发展和储备，立足于为客户需求开发产品并将解决方案做到极致的信念。研发生产的众多产品已获得国内医疗器械二类注册证及一类备案，欧盟CE认证和美国FDA备案，其中一体式唾液采集器荣获中国和美国发明专利授权。除国内市场外，公司业务已覆盖美国、英国、澳大利亚、日本、韩国等海外市场，面向全球范围提供产品与服务。

公司建立以来，坚持践行诚信、合作、勇于突破的理念，获得诸多第三方检验所、CGT工业、科研院所等行业顶层客户的信任与合作。

公司深耕生命科学研究与诊断技术领域，致力于为人类健康防治和疾病精准诊断的发展服务。