肿瘤研究模型对比
肿瘤类器官、细胞系与PDX模型
长期以来，传统的肿瘤2D细胞系培养和PDX被用作肿瘤模型，这两种模型的研究对肿瘤研究做出了巨大贡献[1-2]。然而，这两种模型存在着不同的缺点，以致应用这些模型发现的靶点及相应药物在后期的临床试验阶段无法取得预期的疗效获益。肿瘤细胞系无法模拟一些重要的肿瘤微环境特征，如免疫系统、细胞外基质等。其他缺陷包括肿瘤细胞系进行多次传代筛选后会丢失原位肿瘤的遗传异质性；此外，PDX模型在小鼠体内经历个体特异性的肿瘤进化，与患者体内取出的肿瘤相比可能已经产生了较大差异，且存在建立PDX模型所需费用高、耗费时间长和资源消耗过大等问题[3]。
肿瘤类器官能够较好地反映原位肿瘤的基因组改变、分子特征和药物敏感性，并且保留肿瘤组织的异质性。通过肿瘤器官模型，可在体外模拟患者对临床治疗方案的反应，获得更贴近临床的真实结果。以下是对目前常用肿瘤研究模型（肿瘤细胞系、CDX 和 PDX 模型）及其局限性的总结，并将其与肿瘤类器官模型进行对比分析。
1.肿瘤细胞系
肿瘤细胞系是经典的肿瘤研究橫型，包括已建株细胞的2D、3D培养和原代培养的肿瘤细胞系。因其易获取、易保存、易传代以及操作简便等优势被广泛用作抗肿瘤药物筛选的临床前模型。然而，肿瘤细胞系由于细胞类型单一，不能全面地模拟肿瘤在患者体内的异质性，且缺乏肿瘤微环境成分[4]，因此无法准确模拟疾病组织的生理特征和发肓过程，也无法展现个体化的生理病理特征。此外，随着培养时间的增加，细胞经过多次冻存及长期传代，会丧失自身的一部分原始特性。因此，很多通过肿瘤细胞系筛选出的有效治疗靶点在后续进行临床试验验证时无法实现临床转化。
2.动物模型
常见的肿瘤动物模型有CDX和PDX。CDX模型主要是通过将肿瘤细胞系移植到裸鼠或者NOD scid gamma(NSG)等免疫缺陷小鼠体内而构建。因为肿瘤细胞系是经过人为挑选及多代培养的细胞系，CDX经过长期传代后，其生物学特性已与原代肿瘤细胞相差甚远，且增殖较快的肿瘤克隆在体外培养过程中已占据优势，失去了肿瘤的异质性，从而使得基于CDX模型的生物学特性及药效评价结果与临床匹配度极低。PDX是指将患者来源的肿瘤组织移植至NSG小鼠体内，从而较好地保留了肿瘤的异质性、肿瘤微环境等原始肿瘤特征。由于PDX模型是将肿瘤组织直接移植到NSG小鼠体内，并没有经过任何人工体外培养，经历多次传代培养后，其生物学特性仍然保留完整，与临床肿瘤组织相似度较高。但PDX模型也存在着在构建成功率低、整体上试验周期长、构建成本高等问题[5-6]。
3.肿瘤类器官模型
与肿瘤细胞系模型和动物模型相比，肿瘤类器官不仅具有肿瘤细胞系的易培养、传代、冻存和便于基因编辑等优点，而且模型样本取自临床患者的肿瘤组织，最大程度保留了原位肿瘤的进传和表型特征；同时，肿瘤类器官具有肿瘤组织用量少、培养成功率高、进传稳定性高、肿瘤异质性保留性高、与患者临床疗效相关性高等优点。类器官的培养体系也提供了多种生长因子和细胞外成分，例如腹水的添加能够让肿瘤类器官的体外生长环境更接近于体内的微环境。此外，肿瘤类器官能够通过气液交互法和共培养的形式添加免疫或者间质成分，以更好地模拟肿瘤做环坑；肿瘤器官也可以进一步移植至免疫缺陷小鼠体内建立患者来源类器官移植瘤(patient-derived organoid xenograft, PDOX）模型，从而验证相关药物靶点的疗效。
肿瘤类器官模型作为理想的临床前模型，具有巨大应用前景，在基础研究和临床转化研究中也成为目前及未来研究的热点。但现有的类器官培养体系更适用于肿瘤细胞本身的自我更新与分化，培养体系缺乏间质细胞、免疫细胞等多类群细胞的相互作用和影响，缺乏稳态和疾病病理条件下的各种代谢产物对肿瘤发生和进展的动态调控和影响。
肿瘤类器官模型是当前最新的肿瘤研究体系，它不仅能替代患者进行药物测试，并且包含基因组、转录组、蛋白组及代谢组的多组学信息，能促进新靶点的发现和后续新药的研发。基于类器官的恶性肿瘤模型的建立和应用将带动肿瘤新药研发测试整条产业链的发展，同时解决目前药企转化研究中缺少稳健良好肿瘤药物测试模型的问题，促进我国医学产业创新性发展。目前，恶性肿瘤类器官模型的建立和应用己成为国家“十四五”和未来医药创新发展的重要任务和攻关项目[7]。
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