类器官系列知识(XXXXXⅤ)-肿瘤类器官的进展之乳腺癌类器官

乳腺癌是全世界女性发病人数和病死人数最高的恶性肿瘤。2015年，我国新发27.24万乳腺癌患者，乳腺癌病死人数为7.07万。乳腺癌是肿瘤异质性很高的恶性肿瘤。目前的治疗方法主要是基于临床和病理特征，由激素受体和 HER-2状态决定。乳腺癌患者对标准的全身治疗（内分泌治疗、细胞毒性药物和针对 HER-2的靶向药）疗效存在异质性，因此需要寻找乳腺癌惠者的个体化治疗方案。而已有的细胞系模型和 PDX模型都存在一定缺陷，细胞系无法模拟肿瘤异质性状态，PDX模型耗时长，费用高，无法进行高通量的药物敏感性测试。而乳腺癌 PDO模型既能够较好模拟原位肿瘤的异质性状态和治疗敏感性，又能够进行高通量的药物敏感性测试，同时培养所需的时间和费用都比PDX模型少，是目前较为理想的乳腺癌模型。

2014 年，Melissa Skala 团队建立了12 例转移性乳腺癌类器官的生物库^[1]，并且发现不同乳腺癌类器官对治疗存在异质性，且类器官对他莫昔芬的敏感性与患者的临床反应相似。2018年， Hans Clevers 团队建立了包含95 例乳腺癌类器官的生物库^[2]，发现乳腺癌类器官能够较好地模拟原位乳腺癌的病理组织和遗传异质性，并且类器官的药物敏感性与患者临床的治疗反应高度相关。2020年，Elena Campaner团队建立了来自不同乳腺癌亚型(luminal A、luminal B、HER -2过表达和三阴性乳腺癌）的PDO模型，并且证明PDO模型在组织学和基因组上与亲本肿瘤一致，可用于以测试标准临床治疗的疗效，并确定耐药人群。此外，YAP抑制剂可以恢复耐药肿瘤类器官对紫杉醇类药物的化学敏感性^[3]。此外，随着类器官技术的逐渐成熟，越来越多的乳腺癌类器官库被建立，并在基础研究及转化性研究中被广泛应用。

类器官在乳腺癌中的另一个应用是肿瘤发生发展及转移机制的研究。例如，有研究利用类器官模型探究了 MALATIMI^[4]、FZD6^[5]在乳腺癌进展及转移中的作用以及RANK配体^[6]和JNK^[7]在乳腺癌发生发展中的作用。此外,CRISPR-Cas 9技术和类器官共培养体系在乳腺癌类器官的基础研究和转化性研究中也发挥着越来越重要的作用^[8]。

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[9] 陈晔光.类器官及其应用[M].上海科学技术出版社，2023.