对于实现延缓衰老及健康衰老，科学家们尝试各种干预手段，比如药物干预、饮食限制、运动等方式。
端粒功能障碍与衰老标志物、衰老相关疾病的发生以及遗传和获得性退行性疾病的发展的联系，促使人们将端粒酶修复作为一种潜在的延缓衰老策略。利用这种思路进行治疗的佳方式可能是瞬时端粒酶诱导，即通过它恢复端粒储备和修复端粒损伤，同时避免由组成型端粒酶激活而促进癌症的可能性。在具有长端粒的临床前小鼠模型中，TERT 表达将小鼠寿命延长了 40%。尽管这些小鼠还携带了 p53、p16 和 ARF 的额外拷贝(增强了小鼠对癌症的抗性)。尚待确定的是，延长的 TERT 表达来延长寿命和缓解疾病是否与 TERT 对端粒的作用或 WNT 的活化有关，其中 WNT 的活化可能增强干细胞的储备，随着对端粒酶调节的分子网络以及激活端粒酶促进早衰小鼠年轻化的进一步了解，人们逐渐关注可以激活 TERT 表达的抗衰老药物。尽管对它们的作用机制还不甚了解，但已经有几种小分子，包括 TA-65(环黄芪醇)和组蛋白脱乙酰酶抑制剂，被证明可以激活 TERT。TA-65 是从黄芪属植物中分离出来的一种天然化合物。正在进行的人体试验表明，TA-65 改善了黄斑功能，降低了高密度脂蛋白水平，并降低了炎症标志物 c-反应蛋白和 TNF-α 水平。此外，激素类药物，如对患有端粒病的个体使用达那唑(一种抗雌激素和抗孕激素)和 5a-二氢睾丸激素(一种雄激素)可以增加端粒酶水平。最后，靶向 TERC 稳定性的药物可能为治疗端粒病提供新的选择。PAPD5 通过 3’ 寡腺苷酸化来降解 TERC，然后诱发 RNA 外泌体破坏这些转录本。如前所述，与 TERC 的去腺苷酸化和成熟有关的 PARN 在包括先天性角化不全在内的几种疾病中发生了突变。一种 PAPD5 小分子抑制剂可增加来源先天性角化不全患者的诱导多能干细胞的端粒长度，并且可在小鼠中长期发挥作用[1]。
图1 端粒氧化应激诱发衰老
脉冲式端粒酶活化疗法的一种特别引人入胜的应用可能是对诸如 Werner 和 Bloom 综合征等早衰性疾病的治疗。这一方法源于人类遗传退行性疾病相关的基因缺失小鼠出现退行性表型极度缺乏的现象，包括：
①由 ATM 的突变失活导致的共济失调-毛细血管扩张；
②Bloom 综合征，由 RecQ 解旋酶家族的 BLM 突变引起；
③杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)，由肌营养不良蛋白的突变引起。
令人惊讶的是，当这些等位基因中的每一个分别与 TERC 基因敲除小鼠杂交时，随着端粒变得更短，更像端粒在人体内的长度(通常在 G2-G3 时)，这些综合征的表型渐渐出现。例如，WRN/TERC-null 小鼠概括了 Werner 综合征的标志性特征，包括后凸畸形、病理性长骨骨折、脱发和头发变白、干细胞和免疫区室缺陷、老年性白内障、造血功能障碍(例如全血细胞减少和对反应的不平衡)、免疫原性和代谢缺陷，包括胰岛素抗性。
如上所述，在 WRN 或 BLM 基因中发生突变的端粒完整小鼠模型没有表现出任何退行性表型，这为端粒酶激活疗法提供了理论依据，以延迟或减轻症状并延长预期寿命。与此类似，在生殖系突变影响端粒维持的基因的个体中(例如 DKC)，端粒酶激活疗法可以缓解进行性症状，例如贫血、肺纤维化和胃肠道功能障碍。端粒酶激活可能起有益作用的另一类治疗选择有限的疾病是慢性炎性疾病，例如肝硬化、胰腺炎和溃疡性结肠炎。疾病发生的端粒功能障碍可诱发组织炎症，继而可加速端粒缩短，形成正反馈循环，最终导致疾病复发，甚至诱发基因组不稳定、p53 丢失和端粒酶活性重新激活所致的癌症。在进入端粒危机之前的疾病的非常早期阶段，端粒酶的激活可以预防疾病发作和癌症发生。鉴于在端粒酶的基因诱导后小鼠脑部得到了显著改善，端粒酶激活也可能用于治疗神经退行性疾病。除端粒酶激活外，还可能通过削弱介导功能障碍性端粒的组织破坏作用的检查点的功能，来改善端粒功能障碍引起的器官变性和死亡。沿着这些思路，已经证明选择性抑制 p21 依赖的细胞周期阻滞或 puma 介导的凋亡可以改善端粒功能失调，保证小鼠组织完整性、延长寿命，而降低癌症的发展。Exo1 的缺失也可以通过抑制染色体融合体和 BFB 循环的形成来增强端粒功能障碍小鼠对 DNA 损伤的感应和 p53 检查点的激活，从而使端粒功能障碍小鼠的组织保持完整和稳定，并延长小鼠的寿命。与端粒酶激活在延缓衰老治疗中的潜在应用相反，在大多数癌症中观察到的端粒酶活性增加促进了人们开发抗端粒酶治疗剂，包括反义寡核苷酸、疫苗和小分子抑制剂等几种策略已经被设计出以针对癌症中的 TERT，但是还没有抗端粒酶药物进入Ⅲ期临床试验。这种效率有限性可能要归因于，端粒缩短至可抑制肿瘤的长度所需的时间。
此外，抑制端粒酶的替代策略可能在临床上产生更有意义的效果。首先，由于其功能性检查点机制会触发衰老，具有完整 p53 的癌症可能更适合端粒酶抑制。临床前动物研究表明，TERT 抑制可导致淋巴瘤中 ALT 途径的激活，因此该策略仍需谨慎选择。端粒酶和 ALT 通路抑制药物的联合使用可以最大程度地减少耐药性的出现。在 ALT 阳性的癌症亚群中，靶向相关的免疫回路也可以提升药物反应率和预后效果。也就是说，因为 ALT 阳性癌细胞中胞质 DNA 能持续产生，而胞质 DNA 通过激活 cGAS-STING 通路来上调 IFN 信号，人们很容易推测出这些肿瘤可能对免疫疗法有更高的反应。在临床前研究中，将核苷类似物 6-thio-dG 掺入新合成的端粒中导致端粒 DNA 损伤，可使对 PD-L1 耐药的癌症对免疫检査点疗法敏感。
综上所述，尽管确定基因型和生物学背景以及与协同作用的特定联合治疗方法非常重要抗端粒酶疗法仍然具有可行性,因为它在抑制晚期恶性肿瘤方面具有潜在作用。最后,目前对染色体结构和细胞生物学基础知识的探索阐明了多种人类疾病和衰老本身的核心机制。端粒领域已成为基础科学和多学科融合的典范。虽然端粒和端粒酶在衰老和癌症发病机制中的很多作用已经被揭示，但许多知识空白依然存在，例如调控端粒酶表达和活性的机制，TERT 的非经典功能以及端粒功能障碍与病理过程(如炎症、纤维化和退行性疾病)之间的相互作用。不论端粒损伤是人类疾病的诱因还是仅仅是影响因素，它都在人类疾病的发生发展过程中起到了“不可或缺”的作用[2]。这种主要作用促进了人们去开发和测试端粒酶激活剂来治疗衰老和与衰老相关疾病，并评估用于治疗晚期癌症的有效的端粒酶抑制剂。
研究表明，将一只老年小鼠和一只年轻小鼠，通过一种被称为异时共生的方法将它们的循环系统连接起来，可以恢复老年小鼠衰老表型[3]。Seno-lytics 药物诱导清除 p16-INK4a 阳性衰老细胞可延缓早衰模型小鼠和自然衰老小鼠的年龄相关疾病[4]。此外，饮食限制可以改善小肠干细胞增殖能力，促进肌肉干细胞活化及再生能力。除此之外，通过药物影响表观遗传和基因表达进而干预干细胞衰老的研究也有较大的进展。使用维生素 C 处理 WRN 缺失的早衰人间充质干细胞可以延缓早衰表型，延长细胞寿命。而维生素 D 处理的儿童早衰症细胞其基因组稳定性显著高于未处理细胞。通过白藜芦醇干预早衰症小鼠，可增加 Sirt1 与 Lamin A 的相互作，减缓早衰小鼠成体干细胞的衰老，显著延长小鼠寿命。食品和药物管理局批准的 NRF2 激活剂奥替普拉通过重新激活 NRF2 靶基因的表达，延缓了早衰症多能干细胞分化的间充质干细胞的加速衰竭。槲皮素其抗氧化能力间接激活哺乳动物 FoxO 同源物 DAF-16 延长线虫 15% 的寿命，同时可以作为抵抗人类间充质干细胞加速衰老和自然衰老的保护剂。此外，通过对于表观基因组进行部分的重编程，瞬时表达 Yamanaka 四因子可以提升早衰小鼠的寿命及改善衰老相关表型。综上所述，通过干预衰老进程，或许可以实现延缓衰老及健康衰老[5]。
参考文献
[1] Avgustinova A, Benitah SA. Epigenetic control of adult stem cell function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17(10):643-658. doi:10.1038/nrm.2016.76
[2] Pal S, Tyler JK. Epigenetics and aging. Sci Adv. 2016;2(7):e1600584. Published 2016 Jul 29. doi:10.1126/sciadv.1600584
[3] Payer LM, Burns KH. Transposable elements in human genetic disease. Nat Rev Genet. 2019;20(12):760-772. doi:10.1038/s41576-019-0165-8
[4] BAUMANN K. REJUVENATING S, Nature Reviews Molecular Cell Biology,2018, 19( 9 ):543-543
[5] 刘中民.干细胞研究：从基础到临床[M].北京:人民卫生出版社, 2024:101-103.
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