在过去的几年里干细胞负载纳米药物被广泛用于治疗各种疾病。有两种细胞系，间充质干细胞、神经干细胞常被用于纳米药物的递送。
间充质干细胞是一种多能成体干细胞，是最容易获得的干细胞之一，目前应用较多的间充质干细胞来源于骨髓。利用间充质干细胞的肿瘤趋向特性，负载纳米颗粒或药物，已被广泛用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等的治疗。在这些应用中，间充质干细胞以活细胞负载或者细胞膜片包裹的形式运送纳米颗粒包裹的化疗药物(如紫杉醇、阿霉素等)到达肿瘤部位，进行肿瘤的治疗，提高了化疗药物的效率，减少了毒副作用。Layek,Buddhadev 等负载纳米粒子的纳米工程化间充质干细胞，携带抗癌药物紫杉醇(Paclitaxel,PTX)治疗肺癌，药物可在肿瘤部位缓释，且与单纯使用间充质干细胞负载紫杉醇相比，使用纳米工程化间充质干细胞使紫杉醇脱靶沉积显著减少，治疗效果显著增强[1]。Cheng Shen 等以负载紫杉醇的 PLGA 纳米颗粒修饰间充质干细胞，用于治疗小鼠的肺以及卵巢肿瘤，建立了这种纳米功能化的间充质干细胞药代动力学-药效学模型[2]。最近，Smruthi Survaprakash[3]等提出了一种细胞球药物递送策略，帮助克服单个工程化间充质干细胞在肿瘤部位驻留时间短以及药物担载量有限的问题。他们培养了间充质干细胞球，可以担载更多的纳米药物，主动靶向胶质母细胞瘤。在体内迁移模型中，与单一间充质干细胞方法相比，混合球体靶向到肿瘤组织后，有更长的驻留时间，更好地的释放化疗药物，在小鼠模型上提高了异位胶质母细胞瘤的治疗效果。
图1 间充质干细胞载药系统介导的肿瘤治疗研究
神经干细胞主要来源于神经系统，具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能，因而被广泛用于神经损伤性疾病的治疗。值得注意的是，由脑部缺血、缺氧导致的病灶，由于血管内皮细胞、胶质细胞的损伤，局部通透性增加，在多种黏附分子的作用下，神经干细胞可以透过血脑屏障，高浓度地聚集在损伤部位，因而神经干细胞是脑部疾病的天然靶向物。在神经干细胞参与的神经系统疾病治疗中，纳米材料负载药物(如镇痛药、抗阿尔茨海默病和抗帕金森病药物)或负载调节神经干细胞活性、增殖、迁移和分化的分子，经由神经干细胞运载到达病灶处，治疗疾病或改善损伤局部微环境，促进神经干细胞分化，修复和补充神经细胞。姜黄素是一种神经保护剂，但单独使用时，大脑的利用率很低，Tiwari 等将姜黄素载带进 PLGA 纳米粒子后，可有效靶向和内化到海马体神经干细胞中，原位促进神经干细胞的增殖和通过激活 Wnt/β-catenin 通路使干细胞向神经分化，从而实现了神经再生，一定程度上逆转了阿尔茨海默病大鼠的学习记忆障碍[4]。当然，神经干细胞也具有肿瘤趋向性，且由于其良好的非致瘤性和低免疫原性，因而被广泛用于靶向肿瘤的纳米药物递送。尤其利用其良好的血脑屏障透过性，用于脑胶质瘤的治疗。美国 FDA 已经批准神经干细胞系 HB1.F3.CD 作为细胞载体在胶质瘤治疗的临床试验中使用[5]。在神经干细胞递送纳米药物治疗肿瘤的系统中，不仅递送的药物可以杀伤肿瘤，纳米粒子本身也可发挥其光热、磁热作用，使物理治疗协同化疗对肿瘤进行杀伤。MOONEY 等利用神经干细胞运载金纳米棒，在小鼠模型上经近红外光照治疗三阴性乳腺癌移植瘤，发现经干细胞运载的金纳米棒进人肿瘤组织后的分布较直接瘤内注射的金纳米棒更均匀，光照治疗后有更低的复发率，并有效避免了非病灶部位的热损伤[6]。
综上，跟干细胞直接运载基因、生物大分子、化学药物等方法相比，药物经纳米粒子包裹后再结合干细胞用于治疗显然更有优势：①作为药物载体，纳米粒子能有效地保护干细胞免受负载药物的直接作用，还能帮助实现药物的可控释放；②纳米粒子能帮助干细胞穿越生物屏障，精准靶向，有些纳米粒子还对干细胞的增殖和迁移表现出明显的促进作用；③纳米粒子自身的光热、磁热等物理特性也可以协同药物作用，辅助疾病的治疗。
图2 载氧化铁纳米颗粒的模拟外泌体纳米囊泡发挥作用
干细胞外泌体是干细胞分泌的纳米尺寸囊泡，是近几年的研究热点，也被用于负载药物治疗疾病。有研究证明，干细胞在组织修复中的关键治疗作用主要通过干细胞分泌的介质介导，而非主要来自干细胞的增殖。干细胞的外泌体中包含各种分泌蛋白，如生长因子、细胞因子、趋化因子等，因而干细胞外泌体与干细胞具有相似的生物学功能，即干细胞外泌体具有一部分修复再生的功能。此外，研究证明干细胞外泌体也具有干细胞所具有的归巢及肿瘤趋向的生物学特性，这些都为干细胞外泌体成为药物递送载体提供了条件。且与干细胞相比，干细胞外泌体具有如下优势：①外泌体不是细胞，所以免疫原性低，并且避免了可能的干细胞成瘤性风险，因而具有更高的安全性；②外泌体的微小形态，使它能较为容易地穿过细胞膜、血脑屏障等生物屏障，并且可以作为细胞间通信的一种形式被其他细胞内化；③外泌体中蛋白质和遗传物质的存在意味着这些生物活性物质可以被装载到外泌体中。
干细胞外泌体常被用于装载生物活性分子[如 RNA(miRNA、SiRNA)、蛋白质、信号分子、病毒等]和化学药物(如紫杉醇、姜黄素及多柔比星)。并被广泛用于伤口愈合、脊髓及神经修复、心脏修复、肿瘤治疗等。Guo 等利用骨髓间充质干细胞衍生外泌体递送磷酸酶和张力蛋白同源 siRNA 通过血脑屏障到达受损脊髓区域[7]。鼻内给药后，这一系统可以减弱磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)在受损脊髓区域的表达，增强轴突生长和新血管形成，同时减少小胶质细胞和星形胶质细胞增生。经大鼠生物模型验证该经鼻给药的 Exo-PTEN 疗法可以显著促进脊髓损伤的大鼠的功能恢复。Kim 等制备了载氧化铁纳米颗粒(IONP)的模拟外泌体纳米囊泡(NV-1ONP)，该 NV-IONP 进人人骨髓间充质干细胞后能激活人间充质干细胞中的 JNK 和 c-Jun 信号级联，增加递送治疗性生长因子的数量，促进血管形成，减轻炎症和细胞凋亡，改善脊髓功能[8]。Kalani 等使用胚胎干细胞外泌体负载姜黄素促进了小鼠脑缺血后的神经血管修复[9]。
Zhu 等制备了负载紫杉醇的工程化胚胎干细胞外泌体(cRGD-Exo-PTX)。细胞及动物实验证明，cRGD-Exo-PTX 通过增强靶向性显著改善了胶质母细胞瘤中紫杉醇的疗效[10]。值得注意的是干细胞外泌体不仅具有作为药物递送载体的天然特性，还具有相应的干细胞的多种生物学功能，因而其本身也可以作为"药物"使用。如间充质干细胞外泌体可以通过产生耐受性免疫应答，治疗自身免疫和中枢神经系统疾病[11]。源自诱导多能干细胞的心肌细胞分泌的外泌体可通过施加内源性分子调节细胞凋亡、炎症、纤维化和血管生成以保护心肌受伤相邻区域，具有心血管疾病治疗潜力[12]。此外，部分外泌体携带蛋白质和核酸，可以反映其细胞来源和细胞来源的病理生理状态，这些蛋白质或核酸亦可作为诊断、预后或预测疾病及其进展的生物标志物[13]。
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