由于内源性T细胞存在主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）限制，T细胞识别并杀伤肿瘤的效果大打折扣。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR-T）细胞是通过结合T细胞的细胞毒性与肿瘤抗原的高亲和性，利用基因重组获得表达CAR的T细胞，具有特异性杀灭肿瘤细胞的功能，被认为是最有效的细胞疗法。近年来，肿瘤类器官已被证实是评估CAR-T细胞疗效及肿瘤特异性的有效平台。
为了培养表达HER2的CRC类器官，Michie等通过基质胶中添加抗HER2 CAR-T细胞发现CAR-T细胞单用所致杀伤力最小，而与凋亡拮抗剂抑制剂Birinapant 联合使用可显著增加类器官死亡。基于类器官模型进一步发现，杀伤性在不与CAR-T细胞接触的情况下也可通过CAR-T细胞衍生的肿瘤坏死因子旁效应体现，且在Birinapant存在的情况下可诱发类器官内的细胞凋亡。即使到达肿瘤的CAR-T细胞数量很少，且肿瘤渗透率较低，这种联合疗法也可启动有效的杀伤，从而克服CAR-T细胞疗法的挑战。Schnalzger等建立了一个定量平台研究CAR-T细胞对患者来源的CRC类器官的细胞毒性，结果表明类器官不仅可用于快速、个体化评估CAR治疗的靶抗原和肿瘤细胞特异性，也可对细胞相互作用和肿瘤毒性进行活细胞成像。
图1 肿瘤类器官和CAR-T细胞共培养模型的潜在应用价值[1]
基于CAR治疗成功的一个关键步骤是将CAR细胞募集到肿瘤中。肿瘤类器官模型，尤其是含有TME成分的模型，能够监测和增强CAR细胞募集和渗透到肿瘤组织中的能力以及之后的杀伤力。此外，Votanopoulos等描述了一种将患者特异性成熟淋巴结抗原呈递细胞整合到类器官中以产生过继免疫的平台，发现该类器官培养系统在预测和阐明过继免疫治疗反应方面具有一定潜力。该研究通过对同一患者的淋巴结和MPDOs进行共培养，并将患者匹配的血液T细胞暴露于共培养物中。肿瘤细胞可与MHC I和MHCⅡ正常的淋巴结细胞接触，通过培养物中的患者特异性抗原呈递细胞进行抗原的交叉呈递，从而激活T细胞并对肿瘤新抗原产生记忆。经训练的T细胞对源自同一患者的初始肿瘤类器官的肿瘤细胞具有有效的杀伤力。而后采用检查点抑制剂对免疫增强和非增强患者来源的类器官进行相应筛选，发现免疫增强的类器官杀伤力增加。
自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是机体细胞免疫的第一道防线，具有细胞毒性活性，发育部位包括脾脏，肝脏，次级淋巴器官，胸腺，肠，扁桃体和子宫等。与B细胞和T细胞不同，NK细胞是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的免疫细胞，这意味着NK细胞不必是自体的，为异体免疫治疗提供了可能。Nicky等通过实验发现，使用健康供体的IL-2激活NK细胞对胰腺癌类器官进行细胞毒性测定时，NK细胞能够有效迁移并靶向胰腺癌类器官，显著增加类器官的死亡率。这一发现突显了利用类器官作为个性化模型研究NK细胞体外抗肿瘤反应的潜力。
图2 NK与肿瘤细胞相互作用的3D培养模型。[2]
尽管CAR-T疗法在临床免疫治疗中取得了显著进展，但其在治疗大多数实体瘤方面的有效性受到了限制，包括有限的肿瘤运输和浸润，免疫抑制肿瘤微环境的存在等。为了克服这些挑战，CAR-NK细胞作为一种替代或补充方法应运而生。Lin等从多能干细胞(iPSC)中创建靶向CD276的CAR-NK细胞，并使用患者特异性类器官模型评估了其对食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)的细胞毒性，结果显示，靶向CD276的CAR-NIK细胞对CD276阳性ESCC类器官具有特异性和显著的细胞毒性，表明了其在治疗CD276阳性ESCC患者方面的巨大潜力。 Theresa等为了评估CAR-NK细胞在体内的肿瘤特异性杀伤，构建CAR-NK细胞分别和正常结肠组织类器官以及结肠癌肿瘤类器官的共培养体系，随后发现肿瘤类器官数量减少了98%，而对照组类器官数量仅减少了29%，证实了CAR-NK细胞在复杂微环境中的高效活力和杀伤的特异性。[3]
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参考文献
[1] Zhang QL, et al. Tumor organoids targeted by receptor-engineered immune cells: A promising approach for advancing cancer immunotherapy. Int Immunopharmacol. 2025 Nov 14;165:115449.
[2] Poggi AL, et al. Three-Dimensional Culture Models to Study Innate Anti-Tumor Immune Response: Advantages and Disadvantages. Cancers (Basel). 2021 Jul 8;13(14):3417.
[3] 马飞.恶性肿瘤类器官标准化建设与应用[M].清华大学出版社，2025.
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