肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞的互作决定癌症进展与治疗成败，但传统模型难以真实再现这一动态过程。类器官与巨噬细胞、T细胞的共培养技术，为破解肿瘤-免疫“对话”提供了平台。本文聚焦该模型在揭示巨噬细胞介导的化疗耐药与促转移信号，以及高效筛选肿瘤反应性TCR并构建个性化TCR-T疗法中的最新应用，展示其从机制到精准治疗的全新策略。
巨噬细胞（macrophages）是一种专业的吞噬细胞，其通过吞噬和消化病原体、受损细胞和细胞碎片清除体内的异物和危险信号。巨噬细胞可以根据不同的刺激极化为M1或M2表型，M1型促进炎性反应，参与积极的免疫应答和免疫监视；而M2型则具有抗炎和免疫抑制作用，在肿瘤生长的调节中起着至关重要的作用，但其影响程度与肿瘤的特性紧密相关。Jiang 等通过建立巨噬细胞与患者衍生的类器官的共培养模型，分析巨噬细胞如何影响吉西他滨耐药，并寻找克服耐药的新策略。通过在共培养模型中探讨两者之间的相互串扰机制，研究者发现，一种针对 Spl的抑制剂 Mithramycin可通过抑制巨噬细胞和类器官之间的正反馈环路（ccl5-Sp1-AREG），从而改善吉西他滨治疗胰腺癌的效果。
图1 类器官与巨噬细胞在共培养条件下的相互作用。[1]
Yoon 等在 Matrigel上使用 HepG2、原代肝窦内皮细胞（ liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）、人肝星状细胞 LX-2 和 THP-1 衍生的巨噬细胞按4：4：1：1的比例构建肝肿瘤类器官，用以评估间充质干细胞（mesenchymalstem cells，MSCs）产生的β干扰素（interferon-β，IFN-β）的反应性，发现 IFN-β或过表达 IFN-β可以在基于上述的 3D 细胞模型中诱导 TRAIL 依赖的 HepG2 细胞和巨噬细胞死亡，展示了这一模型适用于抗癌药物筛选和机制研究的潜力。癌症的起始和进展与肿瘤微环境有着复杂的联系。理解特定的癌症-肿瘤微环境相互作用的功能是一个重大挑战，部分原因在于体内微环境的复杂性。Li等将人类单核细胞系THP-1衍生的巨噬细胞与肿瘤类器官共培养，并通过 scRNA-seq 分析其相互作用，发现肿瘤类器官中与炎症和免疫细胞迁移相关的基因表达被抑制，而巨噬细胞获得了与体内相似的免疫抑制性和促肿瘤基因表达，特别是 SPP1（骨桥蛋白）基因的表达增加。巨噬细胞产生的 SPP1 促进了肿瘤细胞的 EMT过程，从而可能促进结直肠癌的转移。研究结果为理解CRC-TME相互作用提供了新的视角，并为开发针对这些相互作用的治疗策略提供了潜在的靶点。
TCR-T细胞疗法即T细胞受体工程化T细胞疗法（engineered T cell receptor-T cell，TCR-T)，利用基因工程技术将特定的T细胞受体（T cellreceptor，TCR）基因序列导入患者的T 细胞中，获得对靶细胞的特异性识别和杀伤。肿瘤反应性 TCR 的筛选是个体化TCR-T 细胞治疗的关键步骤。
图2 临床应用TCR-T细胞构建制备示意图。[2]
Wang等通过超深单细胞测序和类器官技术的结合快速确定肿瘤反应性TCR，然后再采用类器官T细胞共培养法评价肿瘤/新抗原反应性TCR-T细胞的肿瘤杀伤效率，从而根据对应的未知新抗原／人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）复合物的方式筛选和鉴定TCR，实现个性化TCR-T疗法。Muthuswamy团队利用自体外周血单核细胞（PBMCs）和胰腺癌类器官的共培养2周获得肿瘤特异性T细胞，并鉴定了该T细胞靶向肿瘤的TCR，进一步制备的TCR-T细胞表达组织驻留记忆（tissue-resident memory，TRM）表型标记，诱发对胰腺肿瘤特异性的识别和强大的杀伤能力。这项研究的重要性在于其提供了一种可能的方法开发个性化的T细胞疗法，特别是针对胰腺癌这类难以治疗的恶性肿瘤。通过鉴定和扩增具有肿瘤特异性的T细胞，可以为患者提供更加精准和有效的治疗选择。[3]
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参考文献
[1] Liu J, et al. In vitro co-culture models for studying organoids-macrophages interaction: the golden technology of cancer immunotherapy. Am J Cancer Res. 2024 Jul 15;14(7):3222-3240.
[2] Zhang Y, et al. TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy. Exp Hematol Oncol. 2022 Jun 20;11(1):38.
[3] 马飞.恶性肿瘤类器官标准化建设与应用[M].清华大学出版社，2025.
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