类器官芯片（organoids-on-a-chip）集合多种功能结构单元，如类器官培养腔、微流控、执行器、生物传感器等，不仅具有类器官在重现来源组织功能和生理结构方面的优势，还实现了在微米尺度方面操控流体以及对参数变化的动态捕捉，进一步提高了生物模型的仿真度以及对实验参数变化的灵敏度。微流控（microfuidics）指的是使用数十至数百微米的微管道处理或操纵体积为纳升到微升的流体。微流控结合聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）高分子材料具有可塑性强、疏水透气、透光率高、较好的生物相容性等优点，可在细胞培养的特定时空中加入不同的生长因子模拟体内动态生长环境，达到培养过程可视化的目的。微流控集成执行器，实现体外管腔系统对流体参数的控制，包括浓度梯度变化、生物流体剪切力、功能组织界面等。
图1 芯片上的免疫系统。[1]
类器官在培养过程中不免会丢失一部分免疫细胞、关键基质细胞和细胞因子，这会限制患者来源的类器官在化疗和靶向药物筛选中的功能测试。研究表明，癌症和免疫细胞的相互作用具有个体差异和器官差异性，因此通过类器官芯片共培养肿瘤类细胞和免疫细胞，并以微流控模拟肿瘤微环境和捕捉细微动态的变化，或许能克服这一困境。Zou等研发了基于间充质细胞的微工程类器官芯片，用于预测HCC患者的免疫治疗反应。通过构建一个MSC-PDO-PBMC共培养系统，以模拟肿瘤微环境。该模型可预测HCC对PD-L1抑制剂的敏感性，能够为HCC患者提供个性化的药物筛选，有助于选择最合适的治疗方案。Maulana等通过在芯片中添加内皮细胞开发了一种模拟血管生成的乳腺癌芯片模型，在此基础灌流CAR-T细胞，实现其迁移并渗透到肿瘤内部，杀伤肿瘤细胞；同时在长达8天的灌流培养期间同步监测细胞因子的释放，以预测细胞因子综合征（cytokine release syndrome，CRS）发生的时间和强度。该肿瘤芯片的模块化结构为研究TME中其他细胞类型的作用铺平了道路，因而具有在临床转化和加速CAR-T细胞产品临床前开发中的广泛应用潜力。
图2 在微流控芯片上构建工程化实体肿瘤：
（A）芯片上肿瘤的细胞来源；
（B）芯片上肿瘤的细胞排布模式。[2]
Cherne等利用基于多糖的合成水凝胶VitroGelORGANOID-3优化肠道类器官流动芯片的微流体装置，将免疫细胞成功整合到胃类器官组织芯片中，扩展其生理相关性和适用性。该共培养模型基于实时成像可以探索人胃中DC与上皮细胞的相互作用，并对胃肠道单核吞噬细胞（mononuclarphagocoytes，MNP）和上皮细胞在对病原体、候选药物和黏膜疫苗的反应中的复杂相互作用进行研究，拓宽对单核吞噬细胞的免疫监测及其在胃部疾病中作用的研究。Li等建立胶-液交互（gel liquid iterface，GLI）的超疏水微孔阵列芯片（superhydrophobicmicrowell array chip，SMAR）共培养芯片GLI-SMAR模型，GLI-SMAR芯片由1.5微升的微孔及疏水层组成，肺癌类器官（lungcancer organoid，LCO）与Matrigel混合后加人微孔中，随后翻转使LCO位于胶液交互界面，再翻回时则添加含PBMC的培养液于胶平面上，以便LCO与来自同一患者的外周血单个核细胞（PBMCs）有效相互作用。微孔的设计使得这样的胶滴呈平面状，进而促进PBMC与肺癌类器官的互作，相较于培养基共培养、胶内共培养等，作者设计的GLI方式浸润效果最好，通量高，可操作性强，极易用于其他实验，还可结合单细胞测序动态分析T细胞的杀伤机制。该共培养模型可以准确地反映PD-1抗体免疫疗法的临床疗效。Ao等开发了一种创新的类器官微生理分析平台，可以实现类器官的生成及其与免疫细胞的相互作用，重现脑屏障受损的老年人大脑中神经免疫相互作用的关键特征和过程。Gijzen等开发了肠道－免疫细胞3D共培养芯片，模拟了肠道炎症导致的黏液屏障功能的丧失和细胞因子增多的现象。此外，该模型还可用于抗炎药物的药物评价和构建肠道感染模型。
由此可见，类器官芯片不仅可模拟细胞转移的微环境变化，还为研究肿瘤类器官与免疫细胞的相互作用筛选并预测癌症免疫治疗药物（如 ICIs、CAR-T、树突状细胞等），为肿瘤的靶向作用提供了便利。
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参考文献
[1] Dabbagh Moghaddam F, et al. Advances in engineering immune-tumor microenvironments on-a-chip: integrative microfluidic platforms for immunotherapy and drug discovery. Mol Cancer. 2025 Oct 28;24(1):271.
[2] Li C, et al. On-chip modeling of tumor evolution: Advances, challenges and opportunities. Mater Today Bio. 2023 Jul 7;21:100724.
[3] 马飞.恶性肿瘤类器官标准化建设与应用[M].清华大学出版社，2025.
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